[发明专利]可用作蛋白激酶抑制剂的三唑并哒嗪

摘要

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物是蛋白激酶的抑制剂，特别是PIM－1、CDK－2、GSK－3和SRC哺乳动物蛋白激酶的抑制剂。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物，和利用这些化合物和组合物治疗各种蛋白激酶介导的疾病的方法。

主权项

1、式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中R¹是OR³、SR³或NR³R⁴；其中R³和R⁴的每次出现独立地是(U)_mR’，其中U是可选被取代的C_1-6亚烷基链，其中该链的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-C(O)-、-C(O)C(O)-、-CONR-、-CONRNR-、-CO₂-、-OC(O)-、-NRCO₂-、-O-、-NRCONR-、-OC(O)NR-、-NRNR、-NRCO-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR-、-SO₂NR-或-NRSO₂-所代替；m是0或1；或者其中R³和R⁴与氮一起构成可选被取代的具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环；R的每次出现独立地选自氢或可选被取代的C_1-6脂族基团，R’的每次出现独立地选自氢或可选被取代的基团，所述基团选自C_1-8脂族基团、C_6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或者具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’一起、或在相同或不同取代基上两次出现的R’一起构成具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环；R²是-(T)_nAr¹，其中T是NR；n是0或1；Ar¹是3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的单环，或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的二环环系；其条件是：1)若R²是可选被取代的1，3，5-三嗪，则R¹不是N-吗啉代基；2)若R²是硝基取代的吡唑基、呋喃基或噻吩，则R¹不是NR³R⁴；3)若R²是呋喃基，则R²不是NH₂；4)若R²是可选被取代的吡啶基或苯基，则R¹不是OR³，其中R³是卤素取代的烷基；5)若R²是被卤代烷基或卤代烷氧基取代的苯基，则R¹不是NHC_1-4烷基或O(CH₂)₂N(Me)₂；6)式I化合物排除：a.丁酸，2-(苄氨基)-3-[(3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)亚肼基]-甲基酯；b.苯甲酰胺，N-[2，5-二氢-3-甲基-5-氧代-1-(3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基]；和c.2-丙烯酸，2-(苄氨基)-3-[3，5-二甲基-1-(3-苯基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-1H-吡唑-4-基]；7)若R²是被一次或多次出现的OMe、Me、NO₂、Cl或CF₃取代的苯基，则R¹不是可选被取代的吗啉代基或哌嗪基；8)若R²是苯基或氟取代的苯基，则R¹不是-O-CH₂-(三唑基)；9)若R¹是-NH(环丙基)，则R²不是在对位被一次出现的CF₃取代的苯基；10)若R²是未取代的苯基，则R¹不是-SR³，其中R³是在间位被CF₃取代的苯基、被两次出现的OCH₃、(CH₂)₂OH、-(CH₂)COOCH₂CH₃取代的苯基或者在对位被一次出现的Cl取代的苯基；或者11)若R²是未取代的苯基，则R¹不是NH(CH)＝NOH。