[发明专利]抗感染剂

摘要

本发明提供一种抑制HCV聚合酶的具有式(I)的化合物和包含治疗有效量的所述化合物的组合物。本发明也提供一种抑制丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶的方法、抑制HCV病毒复制的方法和治疗或预防HCV感染的方法。本发明还提供制备所述化合物的方法，以及制备在所述方法中使用的合成中间体的方法。

主权项

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；R¹选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、R_aR_bN-、R_aR_bN烷基-、R_aR_bNC(O)烷基-、R_aR_bNC(O)O烷基-、R_aR_bNC(O)NR_c烷基-、R_fR_gC＝N-和R_kO-，其中R¹独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(OR_c)、-(烷基)(NR_cR_e)、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-N(R_c)(R_e)、-C(O)R_c、-C(O)OR_c和-C(O)NR_cR_e；R²和R³独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、-N(R_a)(R_b)、R_aR_bNC(O)-、-SR_a、-S(O)R_a、-S(O)₂R_a和R_aC(O)-；其中R²和R³独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：R_a、烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(OR_k)、-(烷基)(NR_aR_b)、-SR_a、-S(O)R_a、-S(O)₂R_a、-OR_k、-N(R_a)(R_b)、-C(O)R_a、-C(O)OR_a和-C(O)NR_aR_b；或者，R²和R³与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环任选由(R⁶)_m取代；R⁴选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、R_aR_bN-、N₃-、R_eS-，其中R⁴独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝基、氰基、-OH、-NH₂和-COOH；R⁵在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、R_aR_bN-、R_aC(O)-、R_aS-、R_a(O)S-、R_a(O)²S-、R_aR_bN烷基-、R_a(O)SN(R_f)-、R_aSO₂N(R_f)-、R_a(O)SN(R_f)烷基-、R_aSO²N(R_f)烷基-、R_aR_bNSO₂N(R_f)-、R_aR_bNSO₂N(R_f)烷基-、R_aR_bNC(O)-、R_kOC(O)-、R_kOC(O)烷基-、R_kO烷基-、R_aR_bNSO₂-、R_aR_bNSO₂烷基-、(R_bO)(R_a)P(O)O-和-OR_k，其中每个R⁵独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NR_cR_d)、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-N(R_c)(R_d)、-C(O)R_c、-C(O)OR_c和-C(O)NR_cR_d；R⁶在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(OR_k)、-(烷基)(NR_aR_b)、-SR_a、-S(O)R_a、-S(O)₂R_a、-OR_k、-N(R_a)(R_b)、-C(O)R_a、-C(O)OR_a和-C(O)NR_aR_b；其中每个R⁶独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-OR_a、-NR_aR_b、-SR_a、-SOR_a、-SO₂R_a、-C(O)OR_a、-C(O)NR_aR_b和-NC(O)R_a；R_a和R_b在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基羰基、硝基烷基、R_cR_dN-、R_kO-、R_kO烷基-、R_cR_dN烷基-、R_cR_dNC(O)烷基-、R_cSO₂-、R_cSO₂烷基-、R_cC(O)-、R_cC(O)烷基-、R_cOC(O)-、R_cOC(O)烷基-、R_cR_dN烷基C(O)-、R_cR_dNC(O)-、R_cR_dNC(O)O烷基-、R_cR_dNC(O)N(R_e)烷基-，其中R_a和R_b由0、1或2个选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(OR_c)、-(烷基)(NR_CR_d)、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_C、-OR_c、-N(R_c)(R_d)、-C(O)R_c、-C(O)OR_c和-C(O)NR_cR_d；或者，R_a和R_b与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(OR_c)、-(烷基)(NR_cR_d)、-烷基SO₂NR_cR_d、-烷基C(O)NR_cR_d、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-N(R_c)(R_d)、-C(O)R_c、-C(O)OR_c和-C(O)NR_cR_d；R_c和R_d在每次出现时独立选自氢、-NR_fR_h、-OR_f、-CO(R_f)、-SR_f、-SOR_f、-SO₂R_f、-C(O)NR_fR_h、-SO₂NR_fR_h、-C(O)OR_f、链烯基、烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个R_c和R_d独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(OR_f)、-(烷基)(NR_fR_h)、-SR_f、-S(O)R_f、-S(O)₂R_f、-OR_f、-N(R_f)(R_h)、-C(O)R_f、-C(O)OR_f、-C(O)NR_fR_h、-C(O)N(H)NR_fR_h、-N(R_e)C(O)OR_f、-N(R_e)SO₂NR_fR_h、-N(R_e)C(O)NR_fR_h、-烷基N(R_e)C(O)OR_f、-烷基N(R_e)SO₂NR_fR_h以及-烷基N(R_e)C(O)NR_fR_h；或者，R_c和R_d与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(OR_f)、-(烷基)(NR_fR_h)、-SR_f、-S(O)R_f、-S(O)₂R_f、-OR_f、-N(R_f)(R_h)、-C(O)R_f、-C(O)OR_f和-C(O)NR_fR_h；R_e选自氢、链烯基、烷基和环烷基；R_f、R_g和R_h在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个R_f、R_g和R_h独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO₂烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH₂、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)₂、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO₂烷基、-N(H)C(O)NH₂、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)₂；或者，R_f和R_g与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基和杂环的3-7元环；或者，R_f和R_h与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH₂、-N(H)(烷基)、-N(烷基)₂、-S(烷基)、-S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH₂、-烷基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO₂烷基、-烷基N(烷基)₂、-N(H)C(O)NH₂、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH²、-C(O)NH₂、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)₂；R_k选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、R_aR_bN烷基-、R_aO烷基-、R_aR_bNC(O)-、R_aR_bNC(O)烷基、R_aS-、R_aS(O)-、R_aSO₂-、R_aS烷基-、R_a(O)S烷基-、R_aSO₂烷基-、R_aOC(O)-、R_aOC(O)烷基-、R_aC(O)-、R_aC(O)烷基-，其中每个R_k由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(OR_c)、-(烷基)(NR_cR_d)、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-N(R_c)(R_d)、-C(O)R_c、-C(O)OR_c和-C(O)NR_cR_d；m为0、1、2、3或4；和n为0、1、2、3或4；条件是当A为不是以下结构的单环且R⁴为烷氧基、芳氧基、羟基或R_eS-，及R⁵为氢、链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝基、R_aR_bN-、R_aC(O)-、R_aS-、R_a(O)S-、R_a(O)₂S-、R_aSO₂N(R_f)-、R_aR_bNC(O)-、R_kOC(O)-、R_aR_bNSO₂-或-OR_k，及R⁶为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SR_a、-S(O)R_a、-S(O)₂R_a、-OR_k、-N(R_a)(R_b)、-C(O)R_a、-C(O)OR_a和-C(O)NR_aR_b时，则R¹不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；且进一步的条件是，当A为和R⁴为羟基或R_eS-，以及R⁵为氢、未取代的烷基、卤代或-OR_k，以及R⁶为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SR_a、-S(O)R_a、-S(O)₂R_a、-OR_k、-N(R_a)(R_b)、-C(O)R_a、-C(O)OR_a和-C(O)NR_aR_b时，则R¹不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。