[发明专利]双环肽化合物的制备方法

摘要

本发明涉及完全在溶液中进行的新方法，该方法用于高产率地制备高纯度的式(I)的双环肽化合物，该化合物可用作制备具有药学活性的化合物的中间体。

主权项

1.一种制备式(I)的双环肽化合物的方法，该方法包括下述步骤：1)在溶剂存在下，使式(II)的线性五肽去保护，得到式(III)的化合物，   A₁-Asp(R₆)-Trp-Phe-Dpr(A₂)-Leu-R₅                    A₁-Asp(OH)-Trp-Phe-Dpr(H)-Leu-R₅其中A₁和A₂是两个彼此不同的氮保护基，并且R₅和R₆彼此不同，选自苄氧基和低级烷氧基，其中烷基部分包括直链或支链的C1-C4基团；2)在溶剂和合适的缩和剂存在下，使从步骤1)得到的式(III)化合物分子内环化，得到式(IV)的化合物：其中R₅如上定义；3)在溶剂存在下，使从步骤2)得到的式(IV)的化合物去保护，得到式(V)的化合物：其中R₅如上定义；4)在溶剂存在下，使从步骤3)得到的式(V)化合物和式(VIa)的受保护的氨基酸之间缩合，得到式(VII)的化合物：其中A₃是氮保护基；R₇选自苄氧基和低级烷氧基，其中烷基部分包括直链或支链的C1-C4基团；R₈是在羧基上进行活化处理时得到的残基；5)在溶剂存在下，使从步骤4)得到的式(VII)化合物去保护，得到式(VIII)的化合物：其中R₇如上定义；6)在溶剂和合适的缩和剂存在下，使从步骤5)得到的式(VIII)的化合物分子内环化，得到式(IX)的双环化合物：其中R₇如上定义；7)在溶剂存在下，使从步骤6)得到的式(IX)的双环化合物去保护，得到式(I)的化合物：其中R₇如上定义。