[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂

摘要

通过新的硝基氧化合物，例如N－取代的苯胺和二苯胺类似物实现PDE 4抑制。本发明的化合物为式I－III的化合物：其中A、B、D、R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R⁶如本文定义。

主权项

1.式I-III的硝基氧化合物或其药学可接受的盐：其中A、B、D之一为N-O，其它为CR⁶；R¹为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；R²为具有1～12个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C_1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，且其中一个或多个-CH₂CH₂-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，并且其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH₂-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其中该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF₃、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH₂-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合；R³为H，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF₃、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R⁴-L-或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R⁴-L-或它们的组合，或者杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，该杂环基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合；R⁴为H，具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，部分不饱和碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分具有1～5个碳原子，该碳环-烷基基团未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH₂-基团任选各自被-O-或-NH-代替，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF₃O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代；L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH₂-基团任选各自被以下基团代替：-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR⁵-、-SO₂NH-、-NHSO₂-、-SO₂NR⁵-、-NR⁵SO₂-、-CO-、-NR⁵CO-、-CONR⁵-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；R⁵为H，具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或它们的组合，或者具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基、甲基或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH₂-基团任选各自被-O-或-NH-代替；R⁶为H、卤素、具有1～4碳原子的烷基、具有1～4碳原子的烷氧基、CN或羟基；R⁷为H，具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、氰基、羟基、C_1～4-烷氧基或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子烷氧基或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，其中该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，且其中在烷基部分中一个或多个-CH₂CH₂-基团任选各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，和/或一个或多个-CH₂-基团任选各自被-O-或-NH-代替，和/或烷基部分任选被以下基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合，杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并且具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并且具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF₃O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代；R⁸为H，或者具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、氰基和/或C_1～4-烷氧基，且一个或多个-CH₂CH₂-基团可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替；R⁹为各自具有1～4个碳原子的烷氧基或烷硫基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；R¹⁰为-CO-C_1～4-烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次，或为或R¹¹为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；R¹²为具有1～6个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；R¹³为具有1～6个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被卤素取代一次或多次；X和Y各自独立地为O或S；且G为具有2～7个碳原子的亚烷基，其未被取代或被卤素取代一次或多次；其中旋光化合物可以为其分离的对映异构体之一或它们的混合物的形式，包括外消旋混合物。