[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂

摘要

通过式(I)的新化合物实现PDE4抑制，其中R¹和R²如本文所述。

主权项

1.式I的化合物及其药学可接受的盐：其中，R¹为卤素，二甲氨基，具有1～6个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH₂-基团可以任选被-O-、-S-或-NCH₃-代替，和/或一个或多个-CH₂-CH₂-基团可以各自被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～6个碳原子的环烷基，具有4～7个碳原子的环烷基烷基，甲氧基，或者吡咯烷基；R²为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH₂-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～12个碳原子的烷基醚，具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基、卤素或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_{1～ 4}-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_{1～ 4}-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合，具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，该杂环未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_{1～ 4}-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，或者碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族单环或双环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_{1～ 4}-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴、-CO-NH-SO₂-R⁵、-SO₂-NH-CO-R⁵或它们的组合；R³为具有3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_{1～ 4}-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_{1～ 4}-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基或它们的组合，C_1～4-烷基磺酰基，或C_1～4-烷基-CO-O-C_1～4-亚烷基；R⁴为H或具有1～4个碳原子的烷基，其为直链或支链，未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合；R⁵为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH₂-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，具有3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合，具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴或它们的组合，具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、C_1～4-羟烷基、C_1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、酰胺、C_2～4-酰基、C_2～4-烷氧羰基、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、苯氧基、苄氧基、-NR³R⁴或它们的组合，具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，该杂环未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分是非芳香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_{1～ 4}-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合，具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_{1～ 4}-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_{1～ 4}-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基或它们的组合；杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，且至少一个环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C_1～4-烷基、卤代C_1～4-烷基、羟基、C_1～4-烷氧基、卤代C_1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、C_1～4-烷基氨基、二-C_1～4-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、异羟肟酸、酰胺、C_1～4-烷硫基、C_1～4-烷基亚硫酰基、C_1～4-烷基磺酰基、吗啉基、哌嗪基、-NR³R⁴或它们的组合，附带条件是：(a)当R¹为甲氧基时，R²为环烷基(例如环戊基)或被二烷基氨基(例如二甲氨基)取代的嘧啶基；和(b)当R¹为吡咯烷基时，R²为环烷基(例如环戊基)或芳基烷基(例如氟取代的苄基)。