[发明专利]磷酸二酯酶4抑制剂,包括N－取代的苯胺及二苯胺类似物

摘要

通过新化合物，如N－取代的苯胺和二苯胺类似物实现PDE4抑制。本发明的化合物为式(I)的化合物：其中R¹、R²、R³和R⁴如本文定义。

主权项

1.式I的化合物及其药学可接受的盐，其中R¹为H；R²为具有1～12个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰基、C_1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，且其中任选一个或多个-CH₂CH₂-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替换，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合，芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们的组合，且其中在烷基部分中，一个或多个-CH₂CH₂-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换，且一个或多个-CH₂-基团各自任选被-O-或-NH-替换，和/或烷基部分任选被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代，具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，杂环基团，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，该杂环基团未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，且烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF₃、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合，其中在烷基部分中，一个或多个-CH₂CH₂-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替换，且一个或多个-CH₂-基团各自任选被-O-或-NH-替换，和/或烷基部分任选被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代；R³为H，具有1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、氰基、C_1～4-烷氧基或它们的组合，部分不饱和碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，且该碳环-烷基基团未被取代或在碳环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，且烷基部分任选被卤素、C_1～4-烷氧基、氰基或它们的组合取代，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，或者杂芳基烷基基团，其中杂芳基部分可以是部分或全部饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，该杂芳基烷基基团未被取代或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF₃O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代；R⁴为H，具有3～10个，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、具有1～4个碳原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF₃、氨基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R⁵-L-或它们的组合，或者具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，该杂芳基未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基、R⁵-L-或它们的组合；R⁵为H，具有1～8个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个碳原子，部分不饱和碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5～14个碳原子，且烷基部分具有1～5个碳原子，其未被取代或优选在碳环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合，具有3～10个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1～4个碳原子的烷基或它们的组合，具有4～16个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，杂环基团，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，该杂环基团未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基或它们的组合，或者杂环-烷基基团，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，该杂环-烷基基团未被取代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF₃O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基或它们的组合取代；L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，所述二价脂族基中一个或多个-CH₂-基团各自任选被以下基团替换：-O-、-S-、-NR⁶-、-SO₂NH-、-NHSO₂-、-SO₂NR⁶-、-NR⁶SO₂-、-CO-、-NR⁶CO-、-CONR⁶-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-；且R⁶为H，具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C_1～4-烷基、C_1～4-烷氧基、氧代或它们的组合，具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，该芳基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、三氟甲基、CF₃O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代，具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(例如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基；其中R³和R⁴至少之一不为H。