[发明专利]用作治疗呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽的神经激肽－1(NK－1)拮抗剂的1－酰氨基－4－苯基－4－苄氧基甲基－哌啶衍生物和相关化合物

摘要

本发明公开了以下结构式的NK₁拮抗剂，还公开了结构式(I)化合物在制备治疗包括呕吐、抑郁症、焦虑症和咳嗽在内的许多生理紊乱、症状或疾病的药物中的用途。

主权项

1.一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或溶剂化物：其中Ar¹和Ar²各自独立选自(R¹⁹)_n7-杂芳基-和X¹选自-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-NR¹²-、-N(COR¹²)-和-N(SO₂R¹⁵)-；R¹、R³和R⁵各自独立选自H和C₁-C₆烷基；R²、R⁴和R⁶各自独立选自H、-CONR¹³R¹⁴和-(CH₂)_n1-G；其中G选自H、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OH、-O-(C₁-C₆)烷基、-SO₂R¹³、-O-(C₃-C₈环烷基)、-NR¹³R¹⁴、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³SO₂R¹⁵、-NR¹³COR¹²、-NR¹²(CONR¹³R¹⁴)、-CONR¹³R¹⁴、-COOR¹²和C₃-C₈环烷基；或者R¹和R²与它们连接的碳一起构成C₃-C₆环烷基环；或者R¹和R²与它们连接的碳一起构成以下基团：前提条件是当形成下式基团时，X1为-O-或-NR¹²：；或者R³和R⁴与它们连接的碳一起构成以下基团：；或者R⁵和R⁶与它们连接的碳一起构成以下基团：R⁷和R¹¹各自独立选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、(R¹⁶)_n7-芳基-、(R¹⁹)_n7-杂芳基-、-COOR²⁹、-CONR²¹R²²、-CON(R²¹)(CH₂)_n-G¹、-S(O)_n5(CH₂)_n-G¹、-S(O)_n5R¹³、-CO(CH₂)_n-G¹和-(CH₂)_n1-G¹；其中n为0-4，并且G¹选自H、-OH、(C₁-C₆)烷基、-O-(C₁-C₆烷基)、-S(O)_n5R¹³、-O-(C₃-C₈环烷基)、-NR¹³R¹⁴、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NR¹³SO₂R¹⁵、-NR¹³COR¹²、-NR¹²(CONR¹³R¹⁴)、-OC(＝O)R¹²、-CONR¹³R¹⁴、-COOR¹²、C₃-C₈环烷基、-CF₃、(R¹⁶)_n7-芳基-O-、(R¹⁶)_n7-芳基-、(R¹⁹)_n7-杂芳基-、(R¹⁹)_n7-杂环烷基-和链烯基，以及前提条件是当n为0时，则G¹选自H、(C₁-C₆)烷基、链烯基、-CONR¹³R¹⁴、-COOR¹²、C₃-C₈环烷基、-CF₃、(R¹⁶)_n7-芳基-、(R¹⁹)_n7-杂芳基-和(R¹⁹)_n7-杂环烷基-；以及前提条件是当n₁为1时，则G¹选自H、(C₁-C₆)烷基、链烯基、-S(O)_n5R¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-CONR¹³R¹⁴、-COOR¹²、C₃-C₈环烷基、-CF₃、(R¹⁶)_n7-芳基-、(R¹⁹)_n7-杂芳基-，其中所述杂芳环通过环碳与-(CH₂)_n1-基团连接，以及(R¹⁹)_n7-杂环烷基-，其中所述杂环烷基环通过环碳与-(CH₂)_n1-基团连接；或者R⁷和R¹¹与它们连接的氮一起构成以下结构式的5-7元杂环烷基环：或者R⁷和R¹¹与它们连接的氮一起构成以下结构式(A)或(B))的5元环：或X选自-NR²⁰、-N(CONR¹³R¹⁴)-、-N(CO₂R¹³)-、-N(SO₂R¹⁵)-、-N(COR¹²)-、-N(SO₂NHR¹³)-、-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CF₂-、-CH₂-和-C(R¹²)F-；R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、-OR¹²、卤素、-CN、-NO₂、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-COOR¹²、-CONR²¹R²²、-NR²¹COR¹²、-NR²¹CO₂R¹⁵、-NR²¹CONR²¹R²²、-NR²¹SO₂R¹⁵、-NR²¹R²²、-SO₂NR²¹R²²、-S(O)_n5R¹⁵、(R¹⁶)_n7-芳基-和(R¹⁹)_n7-杂芳基-；R¹²选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₈环烷基；R¹³和R¹⁴各自独立选自H、C₁-C₆烷基、C₂-C₃烷基-O-CH₃、C₃-C₈环烷基、(R¹⁹)_n7-芳基(CH₂)_n6-和(R¹⁹)_n7-杂芳基-(CH₂)_n6-；或者R¹³和R¹⁴与它们连接的氮一起构成4-7元环，该环还包含0-3个选自-O-、-S-和-NR¹²-的杂原子；R¹⁵为C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基或-CF₃；R¹⁶为1-3个取代基，每个取代基独立选自C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素和-CF₃；R¹⁹为1-3个取代基，每个取代基独立选自C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、-OH、卤素、-CN、-NO₂、-C(O)CF₃、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-O-(C₁-C₆烷基)、-O-(C₃-C₈环烷基)、-COOR¹²、-CONR²¹R²²、-NR²¹R²²、-N²¹COR¹²、-NR²¹CO₂R¹²、-NR²¹CONR²¹R²²、-NR²¹SO₂R¹⁵和-S(O)_n5R¹⁵；R²⁰为H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基、-(CH₂)_n6-杂环烷基、(R¹⁹)_n7-芳基(CH₂)_n6-或(R¹⁹)_n7-杂芳基-(CH₂)_n6-；R²¹和R²²各自独立选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈环烷基和苄基；或者R²¹和R²²与它们连接的氮一起构成4-7元杂芳环，该杂芳环还包含0-3个选自-O-、-S-和-NR¹²-的杂原子；R²³和R²⁴各自独立选自H、C₁-C₆烷基和-CONR¹³R¹⁴；或者R²³和R²⁴与它们连接的碳原子一起构成以下结构式基团：R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸各自独立选自H和C₁-C₆烷基；或者R²⁵和R²⁶与它们连接的碳原子一起构成以下结构式基团：；或者R²⁷和R²⁸与它们连接的碳原子一起构成以下结构式基团：R²⁹选自C₁-C₆烷基和C₃-C₈环烷基；n₁为1-4；n₂和n₃各自独立为0-3，前提条件是n₂和n₃之和为0-4；n₄为0-2；n₅为0-2；n₆为0-3；而n₇为0-3；以及前提条件是当n₄为0，且R²⁵和R²⁶都为H时，则X不为-O-、-NR²⁰-或-S-。