[发明专利]芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法

摘要

本发明提供了某些化合物、其制备方法、包括该化合物的药物组合物、以及它们治疗人或动物疾病的用途。本发明的化合物可用作因子IX的拮抗药，或更优选地，用作因子IX的部分拮抗药，因此可以用于抑制血液凝固的内源性途径。该化合物可用于各种应用，包括处理、治疗和/或控制部分地由利用因子IX的内源性凝血途径引起的疾病。这些疾病或病状包括：脑卒中、心肌梗死、动脉瘤外科手术、和与手术过程、长分娩期、和获得性或遗传性促凝血状态有关的深静脉血栓。

主权项

1.如式(I)的化合物：其中c等于0、1或2；其中值0、1和2包括直接键、-CH₂-和-CH₂-CH₂-，任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基、或-羟基；G包括：-氢、-CO₂R₁、-CH₂OR₁、-C(O)R₁、-C(R₁)＝N-O-R₂、或酸式电子等排体；其中R₁和R₂独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；V包括：-(CH₂)_b-O-(CH₂)_a-、-(CH₂)_b-N(R₇)-(CH₂)_a-、-(CH₂)_b-O-、-(CH₂)_b-N(R₇)、-(CH₂)_a-、或直接键，其中a等于0、1或2，b等于1或2，并且R₇包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中V的亚烷基任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基、或-羟基；X包括：-N(R₈)-、-CON(R₈)-、-N(R₈)CO-、-N(R₈)CON(R₉)-、-OC(O)N(R₈)-、-SO₂N(R₈)-、或-N(R₈)SO₂N(R₉)-；其中R₈和R₉独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-环亚烷基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚杂环基-C(O)-亚烷基-芳基、-亚烷基-C(H)(R₁₀)(R₁₁)、或-亚烷基-N-(R₁₀)(R₁₁)，其中R₁₀包括H、烷基、亚烷基-芳基、亚烷基-杂芳基、芳基、或杂芳基，和R₁₁包括H、-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-芳基、-杂芳基、-C(O)-O-烷基、-C(O)-O-亚烷基-芳基、-C(O)-O-亚烷基-杂芳基、-C(O)-烷基、-C(O)-亚烷基-芳基、-C(O)-亚烷基-杂芳基、-S(O)₂-烷基、-S(O)₂-芳基、-S(O)₂-杂芳基、-S(O)₂-亚烷基-芳基、-S(O)₂-亚烷基-杂芳基、-S(O)₂-NH-烷基、-S(O)₂-NH-亚烷基-芳基、-S(O)₂-NH-亚烷基-杂芳基、-S(O)₂-NH-芳基、或-S(O)₂-NH-杂芳基；R₁₀和R₁₁可以结合在一起形成一个具有式(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-的环，该环与R₁₀和R₁₁所连接的氮原子或碳原子相结合，其中m和n独立地为1、2、3或4；Z独立地包括-CH₂-、-C(O)-、-O-、-N(H)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-CON(H)-、-NHC(O)-、-NHC(O)N(H)-、-NH(SO₂)-、-S(O₂)N(H)-、-(O)CO-、-NHS(O₂)NH-、-OC(O)-、-N(R₁₂)-、-N(C(O)R₁₂)-、-N(C(O)NHR₁₂)-、-N(S(O₂)NHR₁₂)-、-N(SO₂R₁₂)-、或-N(C(O)OR₁₂)-；其中R₁₂包括氢、芳基、烷基、或亚烷基-芳基；或R₁₀和R₁₁可以与它们所连接的氮原子或碳原子结合在一起，形成杂环或环芳环；Ar₁包括任选地被取代1至7次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、或稠合杂环基杂芳基，其中取代基独立地包括：a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-D₁-R₁₃；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-杂芳基；p)-亚烷基-亚芳基-D₁-R₁₃；q)-亚烷基-杂亚芳基-D₁-R₁₃；r)-亚烷基-亚芳基-芳基；s)-亚烷基-杂亚芳基-芳基；t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D₁-R₁₃；v)-亚烷基-亚芳基-烷基；w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；x)-亚芳基-烷基；y)-亚芳基-环烷基；z)-杂亚芳基-烷基；aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；bb)-D₁-烷基；cc)-D₁-芳基；dd)-D₁-杂芳基；ee)-D₁-亚芳基-D₂-R₁₄；ff)-D₁-杂亚芳基-D₂-R₁₄；gg)-D₁-亚烷基-杂芳基；hh)-D₁-亚烷基-芳基；ii)-D₁-亚烷基-亚芳基-D₂-R₁₄；jj)-D₁-亚烷基-杂亚芳基-D₂-R₁₄；kk)-D₁-亚芳基-烷基；ll)-D₁-杂亚芳基-烷基；mm)-D₁-亚烷基-亚芳基-芳基；nn)-D₁-亚烷基-杂亚芳基-芳基；oo)-D₁-亚芳基-亚芳基-芳基；pp)-D₁-亚烷基-亚芳基-烷基；qq)-D₁-亚烷基-杂亚芳基-烷基；ss)-亚烷基-D₁-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-D₁-亚烷基-亚芳基-D₂-R₁₄；uu)-亚芳基-D₁-烷基；vv)-亚芳基-D₁-环烷基；ww)-亚芳基-D₁-杂环基；xx)-亚烷基-D₁-芳基；yy)-亚烷基-D₁-杂芳基；zz)-亚烷基-D₁-亚芳基-D₂-R₁₄；aaa)-亚烷基-D₁-杂亚芳基-D₂-R₁₄；bbb)-亚烷基-D₁-杂芳基；ccc)-亚烷基-D₁-环烷基；ddd)-亚烷基-D₁-杂环基；eee)-亚烷基-D₁-亚芳基-烷基；fff)-亚烷基-D₁-杂亚芳基-烷基；ggg)-亚烷基-D₁-亚烷基-亚芳基-烷基；hhh)-亚烷基-D₁-亚烷基-杂亚芳基-烷基；iii)-亚烷基-D₁-烷基；jjj)-亚烷基-D₁-R₁₃；kkk)-亚芳基-D₁-R₁₃；lll)-杂亚芳基-D₁-R₁₃；或mmm)-氢；其中D₁包括：-CH₂-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)₂-、-S(O)₂-亚烷基-、-O-、-N(R₁₅)-、-C(O)-、-CON(R₁₅)-、-N(R₁₅)C(O)-、-N(R₁₅)CON(R₁₆)-、-N(R₁₅)C(O)O-、-OC(O)N(R₁₅)-、-N(R₁₅)SO₂-、-SO₂N(R₁₅)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-N(R₁₅)SO₂N(R₁₆)-，或和其中R₁₃、R₁₅、R₁₆和R₁₇独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；D₂包括：-CH₂-、-亚烷基-、-亚烯基-、-亚烷基-S-、-S-亚烷基-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-S(O)₂-、-S(O)₂-亚烷基、-O-、-N(R₂₅)-、-C(O)-、-CON(R₂₅)-、-N(R₁₈)C(O)-、-N(R₁₈)CON(R₁₉)-、-N(R₁₈)C(O)O-、-OC(O)N(R₁₈)-、-N(R₁₈)SO₂-、-SO₂N(R₁₈)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-N(R₁₈)SO₂N(R₁₉)-，并且其中R₁₈和R₁₉独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基；和R₁₄包括：-氢、-烷基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-杂亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；Ar₂包括任选地被取代1至7次的芳基或杂芳基，其中取代基独立地包括：a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-T₁-R₂₀；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-亚芳基-芳基；p)-亚烷基-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-芳基；s)-亚芳基-杂芳基；t)-杂亚芳基-芳基；u)-杂亚芳基-杂芳基；v)-杂亚芳基-杂环基；w)-亚芳基-杂环基；x)-亚芳基-亚芳基-烷基；y)-T₁-烷基；z)-T₁-芳基；aa)-T₁-亚烷基-芳基；bb)-T₁-亚烯基-芳基；cc)-T₁-亚烷基-杂芳基；dd)-T₁-亚烯基-杂芳基；ee)-T₁-环亚烷基-芳基；ff)-T₁-环亚烷基-杂芳基；gg)-T₁-亚杂环基-芳基；hh)-T₁-亚杂环基-杂芳基；ii)-T₁-亚芳基-烷基；jj)-T₁-亚芳基-烯基；kk)-T₁-亚烷基-亚芳基-芳基；ll)-T₁-亚芳基-T₂-芳基；mm)-T₁-亚芳基-亚芳基-芳基；nn)-T₁-亚烷基-亚芳基-烷基；oo)-亚烷基-T₁-亚烷基-芳基；pp)-亚芳基-T₁-烷基；qq)-亚芳基-T₁-亚烷基-芳基；rr)-T₁-亚烷基-T₂-芳基；ss)-T₁-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-T₁-杂芳基；uu)-亚烷基-T₁-环烷基；vv)-亚烷基-T₁-杂环基；WW)-亚烷基-T-亚芳基-烷基；xx)-亚烷基-T₁-亚烷基-亚芳基-烷基；yy)-亚烷基-T₁-烷基；zz)-亚烷基-T₁-R₂₀；aaa)-亚芳基-T₁-R₂₀；或bbb)-氢；其中T₁包括-CH₂-、-O-、-N(R₂₁)-、-C(O)-、-CON(R₂₁)-、-N(R₂₁)C(O)-、-N(R₂₁)CON(R₂₂)-、-N(R₂₁)C(O)O-、-OC(O)N(R₂₁)-、-N(R₂₁)SO₂-、-SO₂N(R₂₁)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-N(R₂₁)SO₂N(R₂₂)-，或和其中R₂₀、R₂₁、R₂₂和R₂₃独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、-亚炔基-杂环基、-芳基、-杂芳基、亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-芳基、-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基、-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基、或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；和T₂包括直接键、-CH₂-、-O-、-N(R₂₄)-、-C(O)-、-CON(R₂₄)-、-N(R₂₄)C(O)-、-N(R₂₄)CON(R₂₅)-、-N(R₂₄)C(O)O-、-OC(O)N(R₂₄)-、-N(R₂₄)SO₂-、-SO₂N(R₂₄)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-、-N(R₂₄)SO₂N(R₂₅)-，其中R₂₄和R₂₅独立地包括：-氢、-烷基、-烯基、-亚烷基-环烷基、-亚炔基-杂环基、-芳基、-杂芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、和-亚烷基-亚芳基-烷基；并且其中在Ar₁、Ar₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、和R₂₃中的烷基、芳基、杂芳基、亚烷基和亚芳基可以任选地被取代基取代1至4次，其中所述的一个或多个取代基或被取代的项是指如下基团，包括：a)-氢；b)-氟；c)-氯；d)-溴；e)-碘；f)-氰基；g)-硝基；h)-全氟烷基；i)-Q-全氟烷基；j)-Q-R₂₄；k)-Q-烷基；l)-Q-芳基；m)-Q-亚烷基-芳基；n)-Q-亚烷基-NR₂₅R₂₆；或o)-Q-烷基-W-R₂₇；其中Q和W独立地包括：-CH₂-、-O-、-N(R₂₈)-、-C(O)-、-CON(R₂₈)-、-N(R₂₈)C(O)-、-N(R₂₈)CON(R₂₉)-、-N(R₂₈)C(O)O-、-OC(O)N(R₂₈)-、-N(R₂₈)SO₂-、-SO₂N(R₂₈)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、或-N(R₂₈)SO₂N(R₂₉)-，其中R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、和R₂₉独立地包括：-氢、-烷基、-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-亚芳基-烷基。