[发明专利]吗啡喃衍生物及其14位取代季铵盐、制备方法和它们的用途

摘要

本发明涉及一类吗啡喃类化合物和它们在14位取代的季铵盐有关的化合物。它们可以用作高活性的镇痛药，也可作为阿片受体拮抗剂。本发明也与这些可作药用的盐和容易获得的衍生物，其制备方法以及药学特性的应用有关。

主权项

1、结构式(I)或(Ia)的化合物结构中的取代基如下所示：R₁是：C₁-C₆个碳原子的烷基；C₂-C₆个碳原子的烯基；C₂-C₆个碳原子的炔基；C₃-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C₁-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C₂-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C₂-C₆个碳原子；C₇-C₁₆个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烷基是C₁-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烯基是指C₂-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和炔基是C₂-C₆个碳原子。R₂：随着X的确定，可以是：氢；C₄-C₆个碳原子的烷基；C₂-C₆个碳原子的烯基；C₂-C₆个碳原子的炔基；C₃-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烷基，其中烷基是C₁-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烯基，其中烯基是C₂-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)炔基，其中炔基是C₂-C₆个碳原子；C₇-C₁₆个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烷基是指C₁-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烯基是C₂-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基炔基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和炔基是C₂-C₆个碳原子；C₃-C₆个碳原子的烯酰基；C₃-C₆个碳原子的炔酰基；C₉-C₁₆个碳原子的芳基烯酰基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烯酰基是C₃-C₆个碳原子；C₉-C₁₆个碳原子的芳基炔酰基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和炔酰基是指C₃-C₆个碳原子；R₃是：氢；C₁-C₆个碳原子的烷基；C₂-C₆个碳原子的烯基；C₇-C₁₆个碳原子的芳基烷基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烷基是C₁-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基烯基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烯基是C₂-C₆个碳原子；烷氧基烷基，其中烷氧基是C₁-C₆个碳原子和烷基是C₁-C₆个碳原子；CO₂(C₁-C₆个碳原子的烷基)；CO₂H；CH₂OH。R₄是：氢；羟基；C₁-C₆个碳原子的烷氧基；C₂-C₁₀个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C₁-C₄个碳原子和烷氧基是C₁-C₆个碳原子；C₂-C₆个碳原子的烯基氧基；C₂-C₆个碳原子的炔基氧基；C₃-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烷氧基，其中烷基是C₁-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烯氧基，其中烯基是C₂-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)炔氧基，其中炔基是C₂-C₆个碳原子；C₇-C₁₆个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烷基是指C₁-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是指C₆-C₁₀个碳原子的芳基和烯基是C₂-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和炔基是指C₂-C₆个碳原子；C₁-C₆个碳原子的烷酰基氧基；C₃-C₆个碳原子的烯酰基氧基；C₃-C₆个碳原子的炔酰基氧基；C₇-C₁₆个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烷酰基氧基是C₂-C₆个碳原子，C₉-C₁₆个碳原子的芳基烯酰基氧基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烯酰基氧基是C₃-C₆个碳原子；C₉-C₁₆个碳原子的芳基炔酰基氧基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和炔酰基氧基是C₃-C₆个碳原子；R₅是：氢；羟基；C₁-C₆个碳原子的烷氧基；C₂-C₁₀个碳原子的烷基氧基烷氧基，其中烷基氧基是C₁-C₄个碳原子和烷氧基是C₁-C₆个碳原子；C₂-C₆个碳原子的烯基氧基；C₂-C₆个碳原子的炔基氧基；C₃-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烷氧基，其中烷基是C₁-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)烯氧基，其中烯基是C₂-C₆个碳原子；C₄-C₁₆个碳原子的(环状饱和基)炔氧基，其中炔基是C₂-C₆个碳原子；C₇-C₁₆个碳原子的芳基烷基氧基；其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烷基是C₁-C₆个碳原子；C₈-C₁₆个碳原子的芳基烯基氧基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烯基是C₂-C₆个碳原子；  C₈-C₁₆个碳原子的芳基炔基氧基；其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和炔基是C₂-C₆个碳原子；C₂-C₆个碳原子的烷酰基氧基；C₇-C₁₆个碳原子的芳基烷酰基氧基，其中芳基是C₆-C₁₀个碳原子和烷酰基氧基是C₂-C₆个碳原子；X是氧，硫或亚甲基。其中，在7和8位碳原子之间可以是单键或双键。烷基、烯基和炔基可以是支链的或者非支链的。芳基可以是未取代的或者一取代，二取代或者三取代；取代基可以是羟基，卤素，硝基，氰基，硫氰基，三氟甲基，C₁-C₃个碳原子的烷基；C₁-C₃个碳原子的烷氧基，CO₂H，CONH₂，CO₂(C₁-C₃个碳原子的烷基)，CONH(C₁-C₃个碳原子的烷基)，CON(C₁-C₃个碳原子的烷基)₂，CO(C₁-C₃个碳原子的烷基)；氨基；(C₁-C₃个碳原子的单烷基)胺基，(C₁-C₃个碳原子的二烷基)胺基，C₅-C₆个碳原子环烷基胺基，(C₁-C₃个碳原子的烷酰基)胺基，SH，SO₃H，SO₃(C₁-C₃个碳原子的烷基)，SO₂(C₁-C₃个碳原子的烷基)，SO(C₁-C₃个碳原子的烷基)，C₁-C₃个碳原子的烷基硫基或C₁-C₃个碳原子的烷酰基硫基。其中，环状饱和基的优选是C₃-C₁₀个碳原子的环烷基，或是含一或多个杂原子的2～9个碳原子的杂环基。其中除外的化合物是：当X是氧时，R₁是甲基，R₂是C₄-C₆个碳原子的烷基，R₃是氢或甲基，R₄是羟基或甲氧基，R₅是羟基、甲氧基或5位是一个氧原子与碳原子键合。另一个除外的化合物是：当R₄是氧或苄氧基，R₅在5位是一个氧原子与碳原子键合时，R₁是环丙基甲基，XR₂是苄氧基。另一个除外的化合物是：当R₄是氧、羟基或苄氧基，R₅是羟基或甲氧基时，R₁是环丙基甲基，XR₂是苄氧基。