[发明专利]取代的3－氨基－噻吩并[2,3－b]吡啶－2－羧酸酰胺化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了用作IκB激酶(IKK)复合物的激酶活性抑制剂的式(I)化合物：其中R₁及R₂是如本文的定义。该化合物因此可用于治疗以IKK调节的疾病，包括自体免疫性疾病、炎性疾病及癌症。也公开了含有这些化合物的药物组合物及制备这些化合物的方法。

主权项

1.式(I)化合物：其中R₁是(a)苯基或选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基及苯并呋喃基的杂芳基，任选被1至2个R₃基取代，(b)选自1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基及4-吗啉基的杂环基，任选被1至2个选自C_1-6烷基、-CO₂C_1-5烷基、苯基、苄基、-OH及-C(O)杂芳基的基团取代，其中杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡啶基及吡咯基，(c)R₆(CH₂)_mO-，(d)R₆OCH₂-(e)R₆(CH₂)_mNH-(f)R₆(CH₂)_p(CH＝CH)_m-，(g)C_1-6烷基，任选部分或全部卤代及任选被1至2个R₉取代，(h)C_1-8烷氧基，任选部分或全部卤代及任选被1至2个R₉取代，(i)C_1-8烷基S(O)_n-，任选部分或全部卤代及任选被1至2个R₉取代，(j)-N(R₄)(R₅)，或(k)-C(O)NHR′，其中R′是R₆、吡啶基或-CH₃；R₂是(a)C_1-6烷基，任选部分或全部卤代及任选被1至2个R₁₀取代，(b)C_1-6烷氧基，任选部分或全部卤代及任选被1至2个R₁₀取代，(c)C_1-6烷胺基，任选部分或全部卤代及任选被1至2个R₁₀取代，(d)C_1-6烷硫基，任选部分或全部卤代及任选被1至2个R₁₀取代，(e)杂环基(CH₂)_m-，其中该杂环选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、1，4-二氮杂环庚基、氮杂环庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂氮杂环庚基及硫代吗啉代，并任选被1或3个R₇取代，(f)杂环基CH₂O-，其中该杂环基选自1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基及1-吡咯烷基，任选被C_1-6烷基取代，(g)苯基，任选被1或3个R₃取代，(h)-N(R₄)(R₅)，(i)选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基及吡咯基的杂芳基，或(j)-H；R₃选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷基、卤素、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、-S(O)_nC_1-6烷基、-NO₂、-OH、-CF₃、-N(R₄)(R₅)、-NHC(O)NHC_1-6烷基、-C(O)N(R₄)(R₅)及任选被卤素、C_1-6烷基、-CN或C_1-6烷氧基取代的苯基；R₄及R₅独立地选自H、C_1-6烷基、-C(O)C_1-6烷基、-SO₂C_1-6烷基、苯基、吡啶基、苄基、哌啶基、苯基乙基及(CH₃)₃COC(O)-；R₆是任选被1或2个选自卤素、C_1-6烷基、-CN、-CO₂C_1-6烷基、-C(O)NR₄R₅、-SO₂NH₂、-NO₂、-OH、-NH₂、-CF₃及C_1-6烷氧基的基团取代的苯基，或R₆是C_3-6环烷基、-CH₂OH、萘-2-基、萘-1-基或2-噻吩基；R₇选自-OH、-CH、氧代、-CO₂C_1-6烷基、-CO₂H、-CON(R₄)(R₅)、-N(R₄)(R₅)、-CH₂N(R₄)(R₅)、-CH₂OH、C_1-6烷基、-CO₂苄基、羟基C_1-6烷基、-C(O)C_1-6烷N(R₄)(R₅)、-NHCO₂C_1-6烷基、-NHC(O)N(R₄)(R₅)、-S(O)_nC_1-6烷基、(CH₃)₃COC(O)-、苯基、吡啶基、H₂NCH(R₈)C(O)-、HO(CH₂)_mCH₂CH(NH₂)C(O)-、HOCH(R₆)CH₂NH-、R₆CH₂CH(OH)CH₂NH-、R₆OCH₂CH(OH)CH₂NH-及-C(O)杂环基，其中该杂环基选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基及吡咯烷基，或R₇是2-羟乙基胺基、甲基脒基、羟基亚胺基、肼羰基、胺磺酰基、甲烷磺酰基胺基、甲基磺酰基肼基、2-羟丙基胺基、2，3-二羟丙基胺基、2-羟基-1-甲基乙基胺基、氨基甲酰基甲基胺基、N′-苯基肼羰基或甲苯-4-磺酰基胺基；R₈选自C_1-6烷基、-(CH₂)_1-4NH₂、苯基或苄基；R₉选自氧代、-OH、-NR₄R₅、-CO₂H及C_1-6烷氧基；R₁₀选自氧代、-OH、-N(R₄)(R₅)、C_1-6烷氧基、-C(O)C_1-6烷基、-C(O)N(R₄)(R₅)、R₆及选自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡啶基、吲哚基及吡咯基的杂芳基；m是0或1；n是0、1或2；及p是0、1、2或3；以及其可药用盐类、酯类、互变体、单独的异构物及异构物的混合物；条件是如果R₁是苯基或杂芳基、C_1-6烷基、-CF₃、-C(O)NHR₄R₅或杂环基时，则R₂不是C_1-6烷基、苯基、杂芳基、-CF₃或H。