[发明专利]HMG辅酶A还原酶抑制剂的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备式(I)化合物或其盐，特别是其与碱形成的可药用盐，或其内酯的方法，其中(II)部分代表－CH₂－CH₂－或－CH＝CH－且R代表环状基。

主权项

1.一种制备对映纯形式或外消旋形式的式(I)化合物或其盐，特别是其与碱形成的可药用盐，或其内酯的方法，其中部分代表-CH₂-CH₂-或-CH＝CH-，且R代表环状基；该方法包括(a)使式(IIIa)或(IIIb)化合物与金属化烷烃反应形成相应的内鎓盐，然后使得到的内鎓盐中间体与式(IIIc)化合物反应，其中所述式(IIIa)或(IIIb)化合物为：或其中X₄和X₅彼此独立地代表C₁-C₇烷基或苯基-C₁-C₇烷基；X₆，X₇和X₈彼此独立地代表未取代的或被选自下列的一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基为C₁-C₇烷基、羟基、C₁-C₇烷氧基、C₂-C₈烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF₃；Hal-代表卤化物阴离子；其中所述式(IIIc)化合物为：其中X代表醚化羟基、酯化羟基、未取代或一取代或二取代的氨基；X₁为被保护羟基；X₂代表C₁-C₇烷基；以及X₃代表氢或一个或多个取代基，所述取代基例如选自下列C₁-C₇烷基、羟基、C₁-C₇烷氧基、C₂-C₈烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF₃；(d)任选地，根据需要，将所得的式(IIId)化合物转化为式(IIIe)化合物，其中所述式(IIId)化合物为其中X₁，X₂和X₃具有上述定义的意义，Y代表式(X₄O)(X₅O)P(＝O)-或(X₆)(X₇)(X₈)P⁺Hal^-，且X₄，X₅，X₆，X₇，X₈和Hal^-具有上述定义的意义；其中所述式(IIIe)化合物为其中X₂，X₃和Y具有上述定义的意义且其中Y₁代表羟基或被保护羟基，Y₂为氢和Y₃为羟基或被保护羟基，并且Y₁和Y₃形成顺式二醇构型；或其中Y₁和Y₃一起代表-O-Alk-O-且Alk为C₁-C₇亚烷基；并且Y₂为氢，Y₁和Y₃形成顺式二醇构型；(e)使其中X₂，X₃和Y具有上述定义的意义且其中Y₁代表羟基或被保护羟基，Y₂为氢且Y₃为羟基或被保护羟基，并且Y₁和Y₃形成顺式二醇构型；或其中Y₁和Y₃一起代表-O-Alk-O-且Alk为C₁-C₇亚烷基；并且Y₂为氢，Y₁和Y₃形成顺式二醇构型；或其中Y₁和Y₂一起代表氧代基且Y₃代表被保护羟基(相应于式(IId)化合物)的式(IIIe)化合物与式(IIIf)的醛R-CH(＝O)反应形成式(IIIg)化合物其中R，X₂，X₃，Y₁，Y₂和Y₃以及部分具有上述定义的意义；根据需要，还原其中部分为-CH＝CH-的式(IIIg)相应化合物，以形成其中所述部分为-CH₂-CH₂-的化合物；以及(d)如果得到了这样的式(IIIg)化合物，其中Y₁和Y₃中的一个为被保护羟基另一个为羟基或Y₁和Y₃都是被保护羟基，且在各种情况下Y₂为氢；并且Y₁和Y₃形成顺式构型；或Y₁和Y₃一起代表-O-Alk-O-且Alk为C₁-C₇亚烷基；并且Y₁和Y₃形成顺式构型；并且Y₂为氢；或通过去除羟基保护基得到了下式化合物或根据需要，还原其中部分为-CH＝CH-的式(IIIh)相应化合物，以形成其中所述部分为-CH₂-CH₂-的化合物；(e)如果得到了这样的式(IIIg)化合物，其中Y₁和Y₂一起形成氧代基＝O；并且Y₃为被保护羟基(X₁)；通过除去羟基保护基将所述式(IIIg)化合物转化为式(IIIi)化合物，然后将所述式(IIIi)化合物还原为式(IIIh)化合物，其中式(IIIi)化合物为其中R，X₂，X₃和部分具有上述定义的意义；(f)将式(IIIh)化合物水解为式(I)化合物或其盐以及，(g)分离形成的式(I)化合物或其盐；并且，根据需要，将形成的式(I)游离酸分别转化为其盐或转化为式(Ia)或(Ib)内酯，或将形成的式(Ia)或(Ib)内酯转化为式(I)的酸或其盐。