[发明专利]多功能性造血受体激动剂

摘要

公开的内容是新型的多功能性造血受体激动剂蛋白，编码多功能性造血受体激动剂蛋白的DNA，制备多功能性造血受体激动剂蛋白的方法和使用多功能性造血受体激动剂蛋白的方法。

主权项

1.一种造血蛋白，包括有下述通式的氨基酸序列：R1-L1-R2，R2-L1-R1，R1-R2，或R2-R1其中R1独立地选自下组：(I)一种多肽，包括：有下述通式的修饰的人G-CSF的氨基酸序列：1 10Xaa Xaa Xaa Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Xaa 20Leu Leu Xaa Xaa Xaa Glu Gln Val Xaa Lys Xaa Gln Gly Xaa Gly 30 40Ala Xaa Leu Gln Glu Xaa Leu Xaa Ala Thr Tyr Lys Leu Xaa Xaa 50Xaa Glu Xaa Xaa Val Xaa Xaa Gly His Ser Xaa Gly Ile Pro Trp 60 70Ala Pro Leu Ser Ser Xaa Pro Ser Xaa Ala Leu Xaa Leu Ala Gly 80Xaa Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu 90 100Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu 110Xaa Thr Leu Gln Xaa Asp Val Ala Asp Phe Ala Xaa Thr Ile Trp 120 130Gln Gln Met Glu Xaa Xaa Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr 140Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Xaa Gln Xaa Xaa Ala 150 160Gly Gly Val Leu Val Ala Ser Xaa Leu Gln Xaa Phe Leu Xaa Xaa 170Ser Tyr Arg Val Leu Xaa Xaa Leu Ala Gln Pro (SEQ ID NO：1)其中Xaa在位点1是Thr，Ser，Arg，Tyr或Gly；Xaa在位点2是Pro或Leu；Xaa在位点3是Leu，Arg，Tyr或Ser；Xaa在位点13是Phe，Ser，His，Thr或Pro；Xaa在位点16是Lys，Pro，Ser，Thr或His；Xaa在位点17是Cys，Ser，Gly，Ala，Ile，Tyr或Arg；Xaa在位点18是Leu，Thr，Pro，His，Ile或Cys；Xaa在位点22是Arg，TyT，Ser，Thr或Ala；Xaa在位点24是Ile，Pro，Tyr或Leu；Xaa在位点27是Asp或Gly；Xaa在位点30是Ala，Ile，Leu或Gly；Xaa在位点34是Lys或Ser；Xaa在位点36是Cys或Ser；Xaa在位点42是Cys或Ser；Xaa在位点43是His，Thr，Gly，Val，Lys，Trp，Ala，Arg，Cys或Leu；Xaa在位点44是Pro，Gly，Arg，Asp，Val，Ala，His，Trp，Gln或Thr；Xaa在位点46是Glu，Arg，Phe，Arg，Ile或Ala；Xaa在位点47是Leu或Thr；Xaa在位点49是Leu，Phe，Arg或Ser；Xaa在位点50是Leu，Ile，His，Pro或Tyr；Xaa在位点54是Leu或His；Xaa在位点64是Cys或Ser；Xaa在位点67是Gln，Lys，Leu或Cys；Xaa在位点70是Gln，Pro，Leu，Arg或Ser；Xaa在位点74是Cys或Ser；Xaa在位点104是Asp，Gly或Val；Xaa在位点108是Leu，Ala，Val，Arg，Trp，Gln或Gly；Xaa在位点115是Thr，His，Leu或Ala；Xaa在位点120是Gln，Gly，Arg，Lys或His；Xaa在位点123是Glu，Arg，Phe或Thr；Xaa在位点144是Phe，His，Arg，Pro，Leu，Gln或Glu；Xaa在位点146是Arg或Gln；Xaa在位点147是Arg或Gln；Xaa在位点156是His，Gly或Ser；Xaa在位点159是Ser，Arg，Thr，Tyr，Val或Gly；Xaa在位点162是Glu，Leu，Gly或Trp；Xaa在位点163是Val，Gly，Arg或Ala；Xaa在位点169是Arg，Ser，Leu，Arg或Cys；Xaa在位点170是His，Arg或Ser；其中任选地可从所说的修饰的人G-CSF氨基酸序列删除N-末端的1-11氨基酸和C-末端的1-5氨基酸；并且其中可将N-末端直接或通过一个能将N-末端连接到C-末端上的接头连接到C-末端上并在如下氨基酸上分别具有新的N-和C-末端；38-39 62-63 123-12439-40 63-64 124-12540-41 64-65 125-12641-42 65-66 126-12742-43 66-67 128-12943-44 67-68 128-12945-46 68-69 129-13048-49 69-70 130-13149-50 70-71 131-13252-53 71-72 132-13353-54 91-92 133-13454-55 92-93 134-13555-56 93-94 135-13656-57 94-95 136-13757-58 95-96 137-13858-59 96-97 138-13959-60 97-98 139-14060-61 98-99 140-14161-62 99-100 141-142 或142-143(II)一种多肽，包括：有下述通式的修饰的人IL-3的氨基酸序列：Ala Pro Met Thr Gln Thr Thr Ser Leu Lys Thr Sar Trp Val Asn1 5 10 15Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 70 75Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 80 85 90Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 95 100 105Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 110 115 120Xaa Xaa Xaa Gln Gln Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe 125 130 (SEQ ID NO：2)其中Xaa在位点17是Ser，Lys，Gly，Asp，Met，Gln，或Arg；Xaa在位点18是Asn，His，Leu，Ile，Phe，Arg，或Gln；Xaa在位点19是Met，Phe，Ile，Arg，Gly，Ala，或Cys；Xaa在位点20是Ile，Cys，Gln，Glu，Arg，Pro，或Ala；Xaa在位点21是Asp，Phe，Lys，Arg，Ala，Gly，Glu，Gln，Asn，Thr，Ser，或Val；Xaa在位点22是Glu，Trp，Pro，Ser，Ala，His，Asp，Asn，Gln，Leu，Val，或Gly；Xaa在位点23是Ile，Val，Ala，Gly，Trp，Lys，Phe，Leu，Ser，或Arg；Xaa在位点24是Ile，Gly，Val，Arg，Ser，Phe，或Leu；Xaa在位点25是Thr，His，Gly，Gln，Arg，Pro，或Ala；Xaa在位点26是His，Thr，Phe，Gly，Arg，Ala，或Trp；Xaa在位点27是Leu，Gly，Arg，Thr，Ser，或Ala；Xaa在位点28是Lys，Arg，Leu，Gln，Gly，Pro，Val，或Trp；Xaa在位点29是Gln，Asn，Leu，Pro，Arg，或Val；Xaa在位点30是Pro，His，Thr，Gly，Asp，Gln，Ser，Leu，或Lys；Xaa在位点31是Pro，Asp，Gly，Ala，Arg，Leu，或Gln；Xaa在位点32是Leu，Val，Arg，Gln，Asn，Gly，Ala，或Glu；Xaa在位点33是Pro，Leu，Gln，Ala，Thr，或Glu；Xaa在位点34是Leu，Val，Gly，Ser，Lys，Glu，Gln，Thr，Arg，Ala，Phe，Ile，或Met；Xaa在位点35是Leu，Ala，Gly，Asn，Pro，Gln，或Val；Xaa在位点36是Asp，Leu，或Val；Xaa在位点37是Phe，Ser，Pro，Trp，或Ile；Xaa在位点38是Asn，或Ala；Xaa在位点40是Leu，Trp，或Arg；Xaa在位点41是Asn，Cys，Arg，Leu，His，Met，或Pro；Xaa在位点42是Gly，Asp，Ser，Cys，Asn，Lys，Thr，Leu，Val，Glu，Phe，TyrIle，Met，或Ala；Xaa在位点43是Glu，Asn，Tyr，Leu，Phe，Asp，Ala，Cys，Gln，Arg，Thr，Gly，或Ser；Xaa在位点44是Asp，Ser，Leu，Arg，Lys，Thr，Met，Trp，Glu，Asn，Gln，Ala，或Pro；Xaa在位点45是Gln，Pro，Phe，Val，Met，Leu，Thr，Lys，Trp，Asp，Asn，Arg，Ser，Ala，Ile，Glu，或His；Xaa在位点46是Asp，Phe，Ser，Thr，Cys，Glu，Asn，Gln，Lys，His，Ala，Tyr，Ile，Val，或Gly；Xaa在位点47是Ile，Gly，Val，Ser，Arg，Pro，或His；Xaa在位点48是Leu，Ser，Cys，Arg，Ile，His，Phe，Glu，Lys，Thr，Ala，Met，Val，或Asn；Xaa在位点49是Met，Arg，Ala，Gly，Pro，Asn，His，或Asp；Xaa在位点50是Glu，Leu，Thr，Asp，Tyr，Lys，Asn，Ser，Ala，Ile，Val，His，Phe，Met，或Gln；Xaa在位点51是Asn，Arg，Met，Pro，Ser，Thr，或His；Xaa在位点52是Asn，His，Arg，Leu，Gly，Ser，或Thr；Xaa在位点53是Leu，Thr，Ala，Gly，Glu，Pro，Lys，Ser，或Met；Xaa在位点54是Arg，Asp，Ile，Ser，Val，Thr，Gln，Asn，Lys，His，Ala，或Leu；Xaa在位点55是Arg，Thr，Val，Ser，Leu，或Gly；Xaa在位点56是Pro，Gly，Cys，Ser，Gln，Glu，Arg，His，Thr，Ala，Tyr，Phe，Leu，Val，或Lys；Xaa在位点57是Asn，或Gly；Xaa在位点58是Leu，Ser，Asp，Arg，Gln，Val，或Cys；Xaa在位点59是Glu，Tyr，His，Leu，Pro，或Arg；Xaa在位点60是Ala，Ser，Pro，Tyr，Asn，或Thr；Xaa在位点61是Phe，Asn，Glu，Pro，Lys，Arg，或Ser；Xaa在位点62是Asn，His，Val，Arg，Pro，Thr，Asp，或Ile；Xaa在位点63是Arg，Tyr，Trp，Lys，Ser，His，Pro，或Val；Xaa在位点64是Ala，Asn，Pro，Ser，或Lys；Xaa在位点65是Val，Thr，Pro，His，Leu，Phe，或Ser；Xaa在位点66是Lys，Ile，Arg，Val，Asn，Glu，或Ser；Xaa在位点67是Ser，Ala，Phe，Val，Gly，Asn，Ile，Pro，或His；Xaa在位点68是Leu，Val，Trp，Ser，Ile，Phe，Thr，或His；Xaa在位点69是Gln，Ala，Pro，Thr，Glu，Arg，Trp，Gly，或Leu；Xaa在位点70是Asn，Leu，Val，Trp，Pro，或Ala；Xaa在位点71是Ala，Met，Leu，Pro，Arg，Glu，Thr，Gln，Trp，或Asn；Xaa在位点72是Ser，Glu，Met，Ala，His，Asn，Arg，或Asp；Xaa在位点73是Ala，Glu，Asp，Leu，Ser，Gly，Thr，或Arg；Xaa在位点74是Ile，Met，Thr，Pro，Arg，Gly，Ala；Xaa在位点75是Glu，Lys，Gly，Asp，Pro，Trp，Arg，Ser，Gln或Leu；Xaa在位点76是Ser，Val，Ala，Asn，Trp，Glu，Pro，Gly，或Asp；Xaa在位点77是Ile，Ser，Arg，Thr，或Leu；Xaa在位点78是Leu，Ala，Ser，Glu，Phe，Gly，或Arg；Xaa在位点79是Lys，Thr，Asn，Met，Arg，Ile，Gly，或Asp；Xaa在位点80是Asn，Trp，Val，Gly，Thr，Leu，Glu，或Arg；Xaa在位点81是Leu，Gln，Gly，Ala，Trp，Arg，Val，或Lys；Xaa在位点82是Leu，Gln，Lys，Trp，Arg，Asp，Glu，Asn，His，Thr，Ser，Ala，Tyr，Phe，Ile，Met，或Val；Xaa在位点83是Pro，Ala，Thr，Trp，Arg，或Met；Xaa在位点84是Cys，Glu，Gly，Arg，Met，或Val；Xaa在位点85是Leu，Asn，Val，或Gln；Xaa在位点86是Pro，Cys，Arg，Ala，或Lys；Xaa在位点87是Leu，Ser，Trp，或Gly；Xaa在位点88是Ala，Lys，Arg，Val，或Trp；Xaa在位点89是Thr，Asp，Cys，Leu，Val，Glu，His，Asn，或Ser；Xaa在位点90是Ala，Pro，Ser，Thr，Gly，Asp，Ile，或Met；Xaa在位点9l是Ala，Pro，Ser，Thr，Phe，Leu，Asp，或His；Xaa在位点92是Pro，Phe，Arg，Ser，Lys，His，Ala，Gly，Ile，或Leu；Xaa在位点93是Thr，Asp，Ser，Asn，Pro，Ala，Leu，或Arg；Xaa在位点94是Arg，Ile，Ser，Glu，Leu，Val，Gln，Lys，His，Ala，或Pro；Xaa在位点95是His，Gln，Pro，Arg，Val，Leu，Gly，Thr，Asn，Lys，Ser，Ala，Trp，Phe，Ile，或Tyr；Xaa在位点96是Pro，Lys，Tyr，Gly，Ile，或Thr；Xaa在位点97是Ile，Val，Lys，Ala，或Asn；Xaa在位点9 8是His，Ile，Asn，Leu，Asp，Ala，Thr，Glu，Gln，Ser，Phe，Met，Val，Lys，Arg，Tyr，或Pro；Xaa在位点99是Ile，Leu，Arg，Asp，Val，Pro，Gln，Gly，Ser，Phe，或His；Xaa在位点100是Lys，Tyr，Leu，His，Arg，Ile，Ser，Gln，或Pro；Xaa在位点101是Asp，Pro，Met，Lys，His，Thr，Val，Tyr，Glu，Asn，Ser，Ala，Gly，Ile，Leu，或Gln；Xaa在位点102是Gly，Leu，Glu，Lys，Ser，Tyr，或Pro；Xaa在位点103是Asp，或Ser；Xaa在位点104是Trp，Val，Cys，Tyr，Thr，Met，Pro，Leu，Gln，Lys，Ala，Phe，或Gly；Xaa在位点105是Asn，Pro，Ala，Phe，Ser，Trp，Gln，Tyr，Leu，Lys，Ile，Asp，或His；Xaa在位点106是Glu，Ser，Ala，Lys，Thr，Ile，Gly，或Pro；Xaa在位点108是Arg，Lys，Asp，Leu，Thr，Ile，Gln，His，Ser，Ala，或Pro；Xaa在位点109是Arg，Thr，Pro，Glu，Tyr，Leu，Ser，或Gly；Xaa在位点110是Lys，Ala，Asn，Thr，Leu，Arg，Gln，His，Glu，Ser，或Trp；Xaa在位点111是Leu，Ile，Arg，Asp，或Met；Xaa在位点112是Thr，Val，Gln，Tyr，Glu，His，Ser，或Phe；Xaa在位点113是Phe，Ser，Cys，His，Gly，Trp，Tyr，Asp，Lys，Leu，Ile，Val，或Asn；Xaa在位点114是Tyr，Cys，His，Ser，Trp，Arg，或Leu；Xaa在位点115是Leu，Asn，Val，Pro，Arg，Ala，His，Thr，Trp，或Met；Xaa在位点116是Lys，Leu，Pro，Thr，Met，Asp，Val，Glu，Arg，Trp，Ser，Asn，His，Ala，Tyr，Phe，Gln，或Ile；Xaa在位点117是Thr，Ser，Asn，Ile，Trp，Lys，或Pro；Xaa在位点118是Leu，Ser，Pro，Ala，Glu，Cys，Asp，或Tyr；Xaa在位点119是Glu，Ser，Lys，Pro，Leu，Thr，Tyr，或Arg；Xaa在位点120是Asn，Ala，Pro，Leu，His，Val，或Gln；Xaa在位点121是Ala，Ser，Ile，Asn，Pro，Lys，Asp，或Gly；Xaa在位点122是Gln，Ser，Met，Trp，Arg，Phe，Pro，His，Ile，Tyr，或Cys；Xaa在位点123是Ala，Met，Glu，His，Ser，Pro，Tyr，或Leu；其中任选地可从所说修饰的人IL-3氨基酸序列删除N-末端的1-14氨基酸和C-末端的1-15氨基酸；其中被称为Xaa的0-44氨基酸与天然(1-133)人白介素-3对应的氨基酸不同；并且其中可将N-末端直接或通过一个能将N-末端连接到C-末端上的接头L2连接到C-末端上并在如下氨基酸上分别具有新的N和C-末端；26-27 49-50 83-8427-28 50-51 84-8528-29 51-52 85-8629-30 52-53 86-8730-31 53-54 87-8831-32 54-55 88-8932-33 64-65 89-9033-34 65-66 90-9134-35 66-67 91-9235-36 67-68 92-9336-37 68-69 97-9837-38 69-70 98-9938-39 70-71 99-10039-40 71-72 100-10140-41 72-73 101-10241-42 82-83 102-103 或103-104(III)一种多肽，包括有下述通式的修饰的人c-mpl配体的氨基酸序列：SerProAlaProProAlaCysAspLeuArgValLeuSerLysLeuLeuArgAspSer1 5 10 15HisValLeuHisSerArgLeuSerGlnCysProGluValHisProLeuProThrPro20 25 30 35ValLeuLeuProAlaValAspPheSerLeuGlyGluTrpLysThrGlnMetGluGlu40 45 50 55ThrLysAlaGlnAspIleLeuGlyAlaValThrLeuLeuLeuGluGlyValMetAla60 65 70 75AlaArgGlyGlnLeuGlyProThrCysLeuSerSerLeuLeuGlyGlnLeuSerGly80 85 90 95GlnValArgLeuLeuLeuGlyAlaLeuGlnSerLeuLeuGlyThrGlnXaaXaaXaa 100 105 110XaaGlyArgThrThrAlaHisLysAspProAsnAlaIlePheLeuSerPheGlnHis115 120 125 130LeuLeuArgGlyLysValArgPheLeuMetLeuValGlyGlySerThrLeuCysVal135 140 145 150Arg(SEQ ID NO：256)153其中；Xaa在位点112被删去或者是Leu，Ala，Val，Ile，Pro，Phe，Trp，或Met；Xaa在位点113被删去或者是Pro，Phe，Ala，Val，Leu，Ile，Trp，或Met；Xaa在位点114被删去或者是Pro，Phe，Ala，Val，Leu，Ile，Trp，或Met；Xaa在位点115被删去或者是Gln，Gly，Ser，Thr，Tyr，或Asn；其中可将N-末端直接或通过一个能将N-末端连接到C-末端上的接头L2连接到C-末端上，并在如下氨基酸上分别具有新的N和C-末端；26-27 51-52 108-10927-28 52-53 109-11028-29 53-54 110-11129-30 54-55 111-11230-31 55-56 112-11332-33 56-57 113-11433-34 57-58 114-11534-35 58-59 115-11636-37 59-60 116-11737-38 78-79 117-11838-39 79-80 118-11940-41 80-81 119-12041-42 81-82 120-12142-43 82-83 121-12243-44 83-84 122-12344-45 84-85 123-12446-47 85-86 124-12547-48 86-87 125-12648-49 87-88 126-12750-51 88-89 或127-128其中R2独立地选自下组：(IV)一种多肽，包括：有下述通式的修饰的人IL-3的氨基酸序列：Ala Pro Met Thr Gln Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp Val Asn1 5 10 15Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa20 25 30Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa35 40 45Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 70 75Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 80 85 90Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 95 100 105Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 110 115 120Xaa Xaa Xaa Gln Gln Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe 125 130 (SEQ ID NO：2)其中Xaa在位点17是Ser，Lys，Gly，Asp，Met，Gln，或Arg；Xaa在位点18是Asn，His，Leu，Ile，Phe，Arg，或Gln；Xaa在位点19是Met，Phe，Ile，Arg，Gly，Ala，或Cys；Xaa在位点20是Ile，Cys，Gln，Glu，Arg，Pro，或Ala；Xaa在位点21是Asp，Phe，Lys，Arg，Ala，Gly，Glu，Gln，Asn，Thr，Ser，或Val；Xaa在位点22是Glu，Trp，Pro，Ser，Ala，His，Asp，Asn，Gln，Leu，Val，或Gly；Xaa在位点23是Ile，Val，Ala，Gly，Trp，Lys，Phe，Leu，Ser，或Arg；Xaa在位点24是Ile，Gly，Val，Arg，Ser，Phe，或Leu；Xaa在位点25是Thr，His，Gly，Gln，Arg，Pro，或Ala；Xaa在位点26是His，Thr，Phe，Gly，Arg，Ala，或Trp；Xaa在位点27是Leu，Gly，Arg，Thr，Ser，或Ala；Xaa在位点28是Lys，Arg，Leu，Gln，Gly，Pro，Val，或Trp；Xaa在位点29是Gln，Asn，Leu，Pro，Arg，或Val；Xaa在位点30是Pro，His，Thr，Gly，Asp，Gln，Ser，Leu，或Lys；Xaa在位点31是Pro，Asp，Gly，Ala，Arg，Leu，或Gln；Xaa在位点32是Leu，Val，Arg，Gln，Asn，Gly，Ala，或Glu；Xaa在位点33是Pro，Leu，Gln，Ala，Thr，或Glu；Xaa在位点34是Leu，Val，Gly，Ser，Lys，Glu，Gln，Thr，Arg，Ala，Phe，Ile，或Met；Xaa在位点35是Leu，Ala，Gly，Asn，Pro，Gln，或Val；Xaa在位点36是Asp，Leu，或Val；Xaa在位点37是Phe，Ser，Pro，Trp，或Ile；Xaa在位点38是Asn，或Ala；Xaa在位点40是Leu，Trp，或Arg；Xaa在位点41是Asn，Cys，Arg，Leu，His，Met，或Pro；Xaa在位点42是Gly，Asp，Ser，Cys，Asn，Lys，Thr，Leu，Val，Glu，Phe，TyrIle，Met，或Ala；Xaa在位点43是Glu，Asn，Tyr，Leu，Phe，Asp，Ala，Cys，Gln，Arg，Thr，Gly，或Ser；Xaa在位点44是Asp，Ser，Leu，Arg，Lys，Thr，Met，Trp，Glu，Asn，Gln，Ala，或Pro；Xaa在位点45是Gln，Pro，Phe，Val，Met，Leu，Thr，Lys，Trp，Asp，Asn，Arg，Ser，Ala，Ile，Glu，或His；Xaa在位点46是Asp，Phe，Ser，Thr，Cys，Glu，Asn，Gln，Lys，His，Ala，Tyr，Ile，Val，或Gly；Xaa在位点47是Ile，Gly，Val，Ser，Arg，Pro，或His；Xaa在位点48是Leu，Ser，Cys，Arg，Ile，His，Phe，Glu，Lys，Thr，Ala，Met，Val，或Asn；Xaa在位点49是Met，Arg，Ala，Gly，Pro，Asn，His，或Asp；Xaa在位点50是Glu，Leu，Thr，Asp，Tyr，Lys，Asn，Ser，Ala，Ile，Val，His，Phe，Met，或Gln；Xaa在位点51是Asn，Arg，Met，Pro，Ser，Thr，或His；Xaa在位点52是Asn，His，Arg，Leu，Gly，Ser，或Thr；Xaa在位点53是Leu，Thr，Ala，Gly，Glu，Pro，Lys，Ser，或Met；Xaa在位点54是Arg，Asp，Ile，Ser，Val，Thr，Gln，Asn，Lys，His，Ala，或Leu；Xaa在位点55是Arg，Thr，Val，Ser，Leu，或Gly；Xaa在位点56是Pro，Gly，Cys，Ser，Gln，Glu，Arg，His，Thr，Ala，Tyr，Phe，Leu，Val，或Lys；Xaa在位点57是Asn，或Gly；Xaa在位点58是Leu，Ser，Asp，Arg，Gln，Val，或Cys；Xaa在位点59是Glu，Tyr，His，Leu，Pro，或Arg；Xaa在位点60是Ala，Ser，Pro，Tyr，Asn，或Thr；Xaa在位点61是Phe，Asn，Glu，Pro，Lys，Arg，或Ser；Xaa在位点62是Asn，His，Val，Arg，Pro，Thr，Asp，或Ile；Xaa在位点63是Arg，Tyr，Trp，Lys，Ser，His，Pro，或Val；Xaa在位点64是Ala，Asn，Pro，Ser，或Lys；Xaa在位点65是Val，Thr，Pro，His，Leu，Phe，或Ser；Xaa在位点66是Lys，Ile，Arg，Val，Asn，Glu，或Ser；Xaa在位点67是Ser，Ala，Phe，Val，Gly，Asn，Ile，Pro，或His；Xaa在位点68是Leu，Val，Trp，Ser，Ile，Phe，Thr，或His；Xaa在位点69是Gln，Ala，Pro，Thr，Glu，Arg，Trp，Gly，或Leu；Xaa在位点70是Asn，Leu，Val，Trp，Pro，或Ala；Xaa在位点71是Ala，Met，Leu，Pro，Arg，Glu，Thr，Gln，Trp，或Asn；Xaa在位点72是Ser，Glu，Met，Ala，His，Asn，Arg，或Asp；Xaa在位点73是Ala，Glu，Asp，Leu，Ser，Gly，Thr，或Arg；Xaa在位点74是Ile，Met，Thr，Pro，Arg，Gly，Ala；Xaa在位点75是Glu，Lys，Gly，Asp，Pro，Trp，Arg，Ser，Gln或Leu；Xaa在位点76是Ser，Val，Ala，Asn，Trp，Glu，Pro，Gly，或Asp；Xaa在位点77是Ile，Ser，Arg，Thr，或Leu；Xaa在位点78是Leu，Ala，Ser，Glu，Phe，Gly，或Arg；Xaa在位点79是Lys，Thr，Asn，Met，Arg，Ile，Gly，或Asp；Xaa在位点80是Asn，Trp，Val，Gly，Thr，Leu，Glu，或Arg；Xaa在位点81是Leu，Gln，Gly，Ala，Trp，Arg，Val，或Lys；Xaa在位点82是Leu，Gln，Lys，Trp，Arg，Asp，Glu，Asn，His，Thr，Ser，Ala，Tyr，Phe，Ile，Met，或Val；Xaa在位点83是Pro，Ala，Thr，Trp，Arg，或Met；Xaa在位点84是Cys，Glu，Gly，Arg，Met，或Val；Xaa在位点85是Leu，Asn，Val，或Gln；Xaa在位点86是Pro，Cys，Arg，Ala，或Lys；Xaa在位点87是Leu，Ser，Trp，或Gly；Xaa在位点88是Ala，Lys，Arg，Val，或Trp；Xaa在位点89是Thr，Asp，Cys，Leu，Val，Glu，His，Asn，或Ser；Xaa在位点90是Ala，Pro，Ser，Thr，Gly，Asp，Ile，或Met；Xaa在位点91是Ala，Pro，Ser，Thr，Phe，Leu，Asp，或His；Xaa在位点92是Pro，Phe，Arg，Ser，Lys，His，Ala，Gly，Ile，或Leu；Xaa在位点93是Thr，Asp，Ser，Asn，Pro，Ala，Leu，或Arg；Xaa在位点94是Arg，Ile，Ser，Glu，Leu，Val，Gln，Lys，His，Ala，或Pro；Xaa在位点95是His，Gln，Pro，Arg，Val，Leu，Gly，Thr，Asn，Lys，Ser，Ala，Trp，Phe，Ile，或Tyr；Xaa在位点96是Pro，Lys，Tyr，Gly，Ile，或Thr；Xaa在位点97是Ile，Val，Lys，Ala，或Asn；Xaa在位点98是His，Ile，Asn，Leu，Asp，Ala，Thr，Glu，Gln，Ser，Phe，Met，Val，Lys，Arg，Tyr，或Pro；Xaa在位点99是Ile，Leu，Arg，Asp，Val，Pro，Gln，Gly，Ser，Phe，或His；Xaa在位点100是Lys，Tyr，Leu，His，Arg，Ile，Ser，Gln，或Pro；Xaa在位点101是Asp，Pro，Met，Lys，His，Thr，Val，Tyr，Glu，Asn，Ser，Ala，Gly，Ile，Leu，或Gln；Xaa在位点102是Gly，Leu，Glu，Lys，Ser，Tyr，或Pro；Xaa在位点103是Asp，或Ser；Xaa在位点104是Trp，Val，Cys，Tyr，Thr，Met，Pro，Leu，Gln，Lys，Ala，Phe，或Gly；Xaa在位点105是Asn，Pro，Ala，Phe，Ser，Trp，Gln，Tyr，Leu，Lys，Ile，Asp，或His；Xaa在位点106是Glu，Ser，Ala，Lys，Thr，Ile，Gly，或Pro；Xaa在位点108是Arg，Lys，Asp，Leu，Thr，Ile，Gln，His，Ser，Ala，或Pro；Xaa在位点109是Arg，Thr，Pro，Glu，Tyr，Leu，Ser，或Gly；Xaa在位点110是Lys，Ala，Asn，Thr，Leu，Arg，Gln，His，Glu，Ser，或Trp；Xaa在位点111是Leu，Ile，Arg，Asp，或Met；Xaa在位点112是Thr，Val，Gln，Tyr，Glu，His，Ser，或Phe；Xaa在位点113是Phe，Ser，Cys，His，Gly，Trp，Tyr，Asp，Lys，Leu，Ile，Val，或Asn；Xaa在位点114是Tyr，Cys，His，Ser，Trp，Arg，或Leu；Xaa在位点115是Leu，Asn，Val，Pro，Arg，Ala，His，Thr，Trp，或Met；Xaa在位点116是Lys，Leu，Pro，Thr，Met，Asp，Val，Glu，Arg，Trp，Ser，Asn，His，Ala，Tyr，Phe，Gln，或Ile；Xaa在位点117是Thr，Ser，Asn，Ile，Trp，Lys，或Pro；Xaa在位点118是Leu，Ser，Pro，Ala，Glu，Cys，Asp，或Tyr；Xaa在位点119是Glu，Ser，Lys，Pro，Leu，Thr，Tyr，或Arg；Xaa在位点120是Asn，Ala，Pro，Leu，His，Val，或Gln；Xaa在位点121是Ala，Ser，Ile，Asn，Pro，Lys，Asp，或Gly；Xaa在位点122是Gln，Ser，Met，Trp，Arg，Phe，Pro，His，Ile，Tyr，或Cys；Xaa在位点123是Ala，Met，Glu，His，Ser，Pro，Tyr，或Leu；其中任选地可从所说修饰的人IL-3氨基酸序列删除N-末端的1-14氨基酸和/或C-末端的1-15氨基酸；其中被称为Xaa的1-44氨基酸与天然(1-133)人白介素-3对应的氨基酸不同；并且其中L1是能够将R1连接到R2上的接头；所说造血蛋白可任选地直接以(Met-1)、(Ala-1)或(Met-2，Ala-1)起始。