[发明专利]作为雌激素受体调节剂的四环杂环化合物

摘要

本发明涉及新型含杂原子四环衍生物、含有它们的药用组合物、它们在治疗和/或预防由一种或多种雌激素受体介导的疾病中的用途及其制备方法。本发明化合物可用于治疗和/或预防与雌激素缺乏相关的疾病例如热潮红、阴道干燥、骨量减少和骨质疏松症；乳腺、子宫内膜、子宫颈和前列腺的激素敏感性癌症和增生；子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；以及可以单独或与孕激素或孕激素拮抗剂联用作为避孕药。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中代表单键或双键，X选自O和S，且Y选自CR^AR^B、CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2、CR^AR^BC(O)、CR^AR^BC(O)CR^AR^B和C(O)；或者Y选自O和S，且X选自CR^AR^B和C(O)；条件是如果X为S，则Y选自CR^AR^B、CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2和CH₂C(O)CH₂；进一步的条件是如果Y为S，则X选自CR^AR^B；其中每个R^A和R^B独立地选自氢、羟基、烷基或烷氧基；条件是R^A和R^B不同时为羟基；Z选自O和S；R¹选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO₂、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-OR^C、-C(O)-OR^C、-C(O)O-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-NR^D-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-R^F、-SO₂-NR^DR^E、-NR^DR^E、NR^D-SO₂-R^F、-(烷基)_0-4-C(O)NR^DR^E、(烷基)_0-4-NR^D-C(O)-R^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1(烷基)_0-4-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-C(O)-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-O-(烷基)-OSi(烷基)₃、-O-(烷基)-OR^D或-O-(烷基)-甲酰基；其中R^C选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO₂、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-SO₂-NR^DR^E、NR^DR^E、NR^D-SO₂-R^F、-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-NR^D-C(O)-R^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E或-(烷基)_0-4-C(O)-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中R^D和R^E各自独立地选自氢和烷基；或者R^D和R^E与连接它们的氮原子结合在一起形成一个3-10元选自杂芳基或杂环烷基的环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中R^F选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R²选自羟基、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO₂、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-OR^C、-C(O)-R^C、-C(O)O-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-NR^D-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-R^F、-SO₂-NR^DR^E、-NR^DR^E、NR^D-SO₂-R^F、-(烷基)_0-4-C(O)NR^DR^E、(烷基)_0-4-NR^D-C(O)-R^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-C(O)-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-O-(烷基)-OSi(烷基)₃、-O-(烷基)-OR^D或-O-(烷基)-甲酰基；或者，R¹和R²与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)；条件是如果R¹和R²与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且X选自O和S，则Y选自CR^AR^B、CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2、CR^AR^BC(O)和CH₂C(O)CH₂；条件是如果R¹和R²与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)且Y选自O和S，则X选自CR^AR^B；n为选自0-4的整数；每个R³独立地选自卤素、羟基、R^C、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)R^G、-C(O)OR^G、-OC(O)R^G、-OC(O)OR^G、-OC(O)N(R^G)₂、-N(R^G)C(O)R^G、-OSi(R^G)₃、-OR^G、-SO₂N(R^G)₂、-O-(烷基)_1-4-C(O)R^G和-O-(烷基)_1-4-C(O)OR^G；其中每个R^G独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者两个R^G基团与连接它们的氮原子结合在一起形成一个杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；m为选自0-4的整数；每个R⁴独立地选自卤素、羟基、R^C、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)R^G、-C(O)OR^G、-OC(O)R^G、-OC(O)OR^G、-OC(O)N(R^G)₂、-N(R^G)C(O)R^G、-OSi(R^G)₃、-OR^G、-SO₂N(烷基)₂、-O-(烷基)_1-4-C(O)R^G和-O-(烷基)_1-4-C(O)OR^G；条件是如果为双键，X为CH₂，Y为O，Z为O且R¹和R²与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是如果为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R¹为氢且R²为烷基，则n或m中至少一个为选自1-4的整数；进一步的条件是如果为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R¹为氢，R²为烷基，n为1且m为1，则R³和R⁴不为甲氧基或乙氧基；进一步的条件是如果为双键，X为O，Y为CH₂，Z为O，R¹和R²与连接它们的碳原子结合在一起形成C(O)，n为0且m为2，则每个R⁴不为羟基或烷氧基。