[发明专利]作为用于治疗神经病综合症的PDE－4抑制剂的4－(4－烷氧基－3－羟基苯基)－2－吡咯烷酮衍生物

摘要

用4－(取代苯基)－2－吡咯烷酮化合物可实现选择性的PDE4抑制作用。这些化合物与诸如咯利普兰的化合物相比具有更高的PDE4抑制作用，而且相对于其他PDE而言表现出选择性。本发明的化合物具有式(I)所示的结构，其中R¹、R²和R³如本文所述。

主权项

1、式I的化合物：其中X是O；R¹是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或者它们的组合一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代基团、具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合一次或多次取代，杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代基团或它们的组合一次或多次取代，具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原子，该基团是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组一次或多次取代合；杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基团、氰基或它们的组合取代，或者具有4-16个碳原子的环烷基烷基，该基团是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，R²是具有1-4个碳原子的烷基，该烷基是未取代的或被卤素一次或多次取代；R³是H，具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合一次或多次取代和/或者在烷基部分中被卤素、氧代基团、氰基或它们的组合取代；具有3-8个碳原子的烷氧基烷基；-C(O)R⁴，或者-CH₂CONHR⁵；R⁴是具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子该基团是未取代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，或者杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取代的或者在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基团、氰基或它们的组合取代；以及R⁵是H，具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代基团或者它们的组合一次或多次取代，而且其中任选一个或者多个-CH₂CH₂-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或被卤素、氧代基团、烷基或它们的组合一次或多次取代，有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF₃、OCF₃、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰胺基和酰基氧基或它们的组合一次或多次取代，杂环基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取代的或被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合一次或多次取代，或杂环基烷基，其是饱和的、部分饱和的或者完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子是N、O或S原子，该基团是未取代的或在杂芳基部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代基团、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或它们的组合一次或多次取代和/或在烷基部分中被卤素、氧代基团、氰基或它们的组合取代；其条件是：(a)当X是O，R²是CH₃而R³是H时，则R¹不是甲基、乙基、n-丙基、异丙基、仲丁基、n-丁基、异丁基、新戊基、n-戊基、2-甲基丁基、异戊基、n-己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环戊基、环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N-取代的2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3-四氢噻吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；(b)当X是O，R¹是环戊基而R²是甲基时，则R³不是H、乙酰基、苄基、4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲硫基苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二甲基氨基苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、3-甲氧基羰基苄基、4-甲氧基羰基苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、4-甲基磺酰基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2-硝基-4-氨基苄基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉基乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基或取代的咪唑基甲基；(c)当X是O，R¹是CH₃而R³是H时，则R²不是甲基、乙基或丁基；(d)当X是O而R³是H时，则R¹和R²不都是乙基或异丁基；(e)当X是O，而且R¹和R²都是二氟甲基时，则R³不是4-氨基苄基或4-氨基-3，5-二甲氧基苄基。