[发明专利]作为CXC趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物

摘要

公开了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。这些化合物可用于治疗趋化因子介导的疾病，例如急性和慢性炎症及癌症。

主权项

1.一种式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物其中：R¹是选自H，芳基、杂芳基、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，它们可任选地被选自以下基团的一个或多个取代基取代：a)H，b)卤素，c)CF₃，d)COR¹³，e)OH，f)NR¹³R¹⁴，g)NO₂，h)氰基，i)-Si(烷基)，j)-Si(芳基)，k)SO₂OR¹³，l)CO₂R¹³，m)CONNR¹³R¹⁴，n)SO₂NR¹³R¹⁴，o)SO₂R¹³，p)-OR¹³，r)-NR¹³R¹⁴，s)-O(C＝O)R¹³，t)-O(C＝O)NR¹³R¹⁴，u)-NR¹³COR¹⁴和A是选自以下基团：(1)和(2)和其中A基团的以上的环被1-6个独立选自R⁹基团的取代基取代；(3)和其中以上A基团的一个或两个环被1-6个独立选自R⁹基团的取代基取代；(4)和其中以上A基团的苯环被彼此独立地选自R⁹基团的1-3个取代基取代；和(5)和B是选自以下基团：和n是0至6；p是1至5；x是O、NH或S；z是1至3；R²选自以下基团：氢，OH，-C(O)OH，-SH，-SO₂NR¹³R¹⁴，-NHC(O)R¹³，-NHSO₂NR¹³R¹⁴，-NHSO₂R¹³，，-NR¹³R¹⁴，-C(O)NR¹³R¹⁴，-C(O)NR¹³OH，-S(O₂)OH，-OC(O)R¹³，未被取代的杂环酸性官能基，取代的杂环酸性官能基；其中在取代的杂环酸性官能基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自构成R⁹基的基团；各R³和R⁴独立地选自以下基团：氢，氰基，卤素，烷基，烷氧基，-OH，-CF₃，-OCF₃，-NO₂，-C(O)R¹³，-C(O)OR¹³，-C(O)NHR¹⁷，-C(O)NR¹³R¹⁴，-SO(t)NR¹³R¹⁴，-SO(t)R¹³，-C(O)NR¹³OR¹⁴，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，和其中在取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R⁹基团，而在取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R⁹基团；各R⁵和R⁶彼此相同或不同，独立地选自以下基团：氢，卤素，烷基，烷氧基，-CF₃，-OCF₃，-NO₂，-C(O)R¹³，-C(O)OR¹³，-C(O)NR¹³R¹⁴，-SO(t)NR¹³R¹⁴，-C(O)NR¹³R¹⁴，氰基，未被取的或取代的芳基，和未被取代的或取代的杂芳基；其中取代的芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R⁹基团，而在取代的杂芳基上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R⁹基团；备R⁷和R⁸独立地选自以下基团：H，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳烷基，未被取代的或取代的环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，-CO₂R¹³，-CONR¹³R¹⁴，炔基，链烯基和环烯基；其中在被取代的R⁷和R⁸基团上有一个或多个(例如1至6个)取代基，各取代基独立地选自以下基团：a)                        卤素，b)                       -CF₃，c)                       -COR¹³，d)                       -OR¹³，e)                       -NR¹³R¹⁴，f)                       -NO₂，g)                       -CN，h)                       -SO₂OR¹³，i)                        -Si(烷基)₃，其中各烷基独立选择，j)                        -Si(芳基)₃，其中各芳基独立选择，k)                       -(R¹³)₂R¹⁴Si，其中各R¹³独立选择，l)                       -CO₂R¹³，m)                       -C(O)NR¹³R¹⁴，n)                       -SO₂NR¹³R¹⁴，o)                       -SO₂R¹³，p)                       -OC(O)R¹³，q)                       -OC(O)NR¹³R¹⁴，r)                       -NR¹³C(O)R¹⁴，和s)                       -NR¹³CO₂R¹⁴；(氟烷基是被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；R^8a是选自氢，烷基，环烷基和环烷基烷基；各R⁹独立地选自以下基团：a)     -R¹³，b)     卤素，c)    -CF₃，d)    -COR¹³，e)    -OR¹³，f)    -NR¹³R¹⁴，g)    -N_O，h)    -CN，i)    -SO₂R¹³，j)    -SO₂NR¹³R¹⁴，k)    -NR¹³COR¹⁴，l)    -CONR¹³R¹⁴，m)    -NR¹³CO₂R¹⁴，n)    -CO₂R¹³，o)p)被一个或多个-OH基团取代的烷基，q)被一个或多个-NR¹³R¹⁴基团取代的烷基，和r)-N(R¹³)SO₂R¹⁴；各R¹⁰和R¹¹独立地选自R¹³基团，卤素，-CF₃，-OCF₃，-NR¹³R¹⁴，-NR¹³C(O)NR¹³R¹⁴，OH，-C(O)OR¹³，-SH，-S(O)_tNR¹³R¹⁴，SO₂R¹³，NHC(O)R¹³，-NHSO₂NR¹³R¹⁴，-NHSO₂R¹³，-C(O)NR¹³R¹⁴，-C(O)NR¹³OR¹⁴，-OC(O)R¹³和氰基；R¹²是选自以下基团：氢，-C(O)OR¹³，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的环烷基，未被取代的或取代的烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，以及未被取代的或取代的杂芳基烷基基团；其中在被取代的R¹²上有1-6个取代基，各取代基独立地选自R⁹基团；各R¹³和R¹⁴独立地选自以下基团：H，未被取工的或取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，未被取代的或取代的芳烷基，未被取代的或取代的杂芳基烷基，未被取代的或取代的环烷基，未被取代的或取代的环烷基烷基，未被取代的或取代的杂环基，未被取代的或取代的氟烷基，以及未被取代的或取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”指杂环基)；其中在取代的R¹³和R¹⁴基团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自以下基团：烷基，-CF₃，-OH，烷氧基，芳基，芳烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，-N(R⁴⁰)₂，-C(O)OR¹⁵，-C(O)NR¹⁵R¹⁶，-S(O)_tNR¹⁵R¹⁶，-C(O)R¹⁵，-SO₂R¹⁵，条件是，R¹⁵不是氢、卤素和-NHC(O)NR¹⁵R¹⁶；或者R¹³和R¹⁴与它们在-C(O)NR¹³R¹⁴和-SO₂NR¹³R¹⁴基团中所连接的氮一起形成一个未被取代的或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，该环可任选地含另外一个选自O、S和NR¹²的杂原子，其中在被取代的成环R¹³和R¹⁴基团上有1-3个取代基(即，在R¹³和R¹⁴基团与它们所结合的氮一起形成的环上有1-3个取代基)，各取代基独立地选自以下基团：烷基，芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，烷氧基烷基，芳烷基，氟烷基，环烷基，环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，氨基，-C(O)OR¹⁵，-C(O)NR¹⁵R¹⁶，-SO_tNR¹⁵R¹⁶，-C(O)R¹⁵，-SO₂R¹⁵，条件是，R¹⁵不是H、-NHC(O)NR¹⁵R¹⁶、-NHC(O)OR¹⁵、卤素和杂环链烯基；各R¹⁵和R¹⁶独立地选自H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基；R¹⁷是选自-SO₂烷基、-SO₂芳基、-SO₂环烷基和-SO₂杂芳基；R¹⁸是选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R¹⁹、-SO₂R¹⁹和-C(O)NR¹⁹R²⁰；各R¹⁹和R²⁰独立地选自烷基，芳基和杂芳基；R³⁰是选自烷基，环烷基，-CN，-NO₂或-SO₂R¹⁵，条件是，R¹⁵不是氢；各R³¹独立地选自以下基团：未被取代的烷基，未被取代的或取代的芳基，未被取代的或取代的杂芳基，以及未被取代的或取代的环烷基；其中在被取代的R³¹基团上有1-6个取代基，各取代基独立地选自烷基、卤素和-CF₃；各R⁴⁰独立地选自H，烷基和环烷基；以及t是0、1或2。