[发明专利]作为哮喘治疗中的CCR－3受体拮抗剂的哌嗪衍生物

摘要

本发明涉及通式(I)的哌嗪衍生物，其中R¹－R⁴、A、L和X如本说明书中所定义。这些化合物用作CCR－3受体拮抗剂且由此可以用于治疗CCR－3介导的疾病，诸如哮喘。

主权项

1.通式(I)的化合物及其前体药物、各异构体、异构体的外消旋和非外消旋混合物及其药物上可接受的盐：其中：R1是(C1-C2)亚烷基；R2是任选取代的苯基；R3是氢、C1-C6烷基、酰基、芳基或芳基C1-C6烷基；环A是C3-C7环烷基、杂环基或任选取代的苯基；L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、-SO2N(Ra)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)2O-；其中Ra是氢、C1-C6烷基、酰基、芳基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基或苄氧羰基；X不存在、为-(CR’R″)O-、-(CR’R″)S-、-(CR’R″)NRb-或C1-C6亚烷基；其中R’和R″独立为氢或C1-C6烷基且Rb是氢或C1-C6烷基；R4是芳基或杂芳基；条件是通式I的化合物不是1-{2-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]环己基}-3-(3-甲氧基苯基)脲；且条件是当环A是苯基或环己基时，则R2是取代的苯基；其中：术语″任选取代的苯基″指的是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-SO2R’R″(其中R’和R″独立为氢或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组；术语″酰基″指的是基团-C(O)R，其中R是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、苯基或苯基C1-C6烷基；术语″酰基C1-C6烷基″指的是基团-C1-C6亚烷基-C(O)R，其中R是氢、C1-C6 烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、任选取代的苯基、苄基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基或二C1-C6烷氨基；术语″芳基″指的是6-10个环原子的单环或二环芳烃基团，它任选被一个或多个取代基取代基取代，所述的取代基选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-SO2NR’R″(其中R’和R″独立为氢或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组；术语″酰基″指的是基团-C(O)R，其中R是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、苯基或苯基C1-C6烷基；术语″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳香环状基团，其中一个或两个环原子是选自NRx{其中各个Rx独立为氢、C1-C6烷基、酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6烷氨基)磺酰基、(二C1-C6烷氨基)磺酰基、氨基甲酰基、(C1-C6烷氨基)羰基、(二C1-C6烷氨基)羰基、(氨基甲酰基)C1-C6烷基、(C1-C6烷氨基)羰基C1-C6烷基或二C1-C6烷氨基羰基C1-C6 烷基}、O或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C且该杂环可以任选独立地被1个、2个或3个取代基取代，所述的取代基选自C1-C6 烷基、卤代C1-C6烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基C1-C6烷基、羟基、C1-C6 烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、芳基C1-C6烷基、-(X)n-C(O)R(其中X是O或NR’，n是0或1，R是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或任选取代的苯基，且R’是氢或C1-C6烷基)、-C1-C6亚烷基-COR(其中R是氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6 烷基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、一C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基或任选取代的苯基)或-S(O)nRd(其中n是0-2的整数，且Rd是氢(条件是n为0)、C1-C6 烷基、卤代C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、氨基、一C1-C6 烷氨基、二C1-C6烷氨基或羟基C1-C6烷基)；术语″杂芳基″指的是5-12个环原子的含有至少一个芳环的单环或二环基团，其中在所述的芳环上含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子为C，应理解所述杂芳基的连接点位于芳环上，且该杂芳环任选独立地被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自C1-C6烷基、卤代C1-C6 烷基、羟基C1-C6烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6 烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-SO2R’R″(其中R’和R″独立为氢或C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选取代的苯基；且术语″杂烷基″指的是C1-C6烷基，其中1个、2个或3个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)组成的组的取代基取代，应理解所述杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢、酰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；Rb和Rc彼此独立为氢、酰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或环烷基C1-C6烷基；当n为0时，Rd是氢、C1-C6烷基、C3-C7 环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷基；而当n为1或2时，Rd是C1-C6烷基、C3-C7 环烷基、C3-C7环烷基C1-C6烷基、氨基、酰氨基、一C1-C6烷氨基或二C1-C6 烷氨基。