[发明专利]作为因子Xa抑制剂的吲哚－2－甲酰胺化合物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中R⁰；R¹；R²；R³；R⁴；R⁵；R⁶；R⁷；Q；V，G和M具有权利要求中所示的含义。式(I)化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成的效果，并且适于例如治疗和预防心血管疾病如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制剂，通常可用于存在不希望的因子Xa和/或因子VIIa活性的情况或用于治疗或预防需要抑制因子Xa和/或因子VIIa的病症。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法、其用途、尤其是作为药物活性成分的用途以及包含它们的药物制剂。

主权项

1、式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和其生理可耐受的盐：其中R⁰是1、单环或二环6至14元芳基，其中所述芳基彼此独立地被R⁸单、二或三取代，2、单环或二环4至14元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、喹唑啉基和苯基吡啶基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R⁸单、二或三取代，或者3、单环或二环4至14元杂芳基，其含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R⁸单、二或三取代，并且，其还另外地被含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4至14元杂芳基所取代，其中的杂芳基是未取代的或彼此独立地被R⁸单、二或三取代，R⁸是1、卤素，    2、-NO₂，    3、-CN，    4、-C(O)-NH₂，    5、-OH；    6、-NH₂；    7、-OCF₃；8、单环或二环4至14元芳基，其中所述芳基彼此独立地被卤素或-O-(C₁-C₈)-烷基单、二或三取代，9、-(C₁-C₈)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH₂、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或者10、-O-(C₁-C₈)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH₂、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，条件是如果R⁰是单环或二环6至14元的芳基，则至少一个R⁸是卤素、-C(O)-NH₂或-O-(C₁-C₈)-烷基残基，Q是直连键、-C(O)-；-(C₀-C₂)-亚烷基-C(O)-NR¹⁰-、-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-、-NR¹⁰-C(O)-、-SO₂-、-(C₁-C₆)-亚烷基，其中的亚烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-NH₂或-OH单、二或三取代；或者是(C₃-C₆)-亚环烷基，其中的亚环烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-NH₂或-OH单、二或三取代，R¹是氢原子、-(C₁-C₄)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R¹³取代1至3次，或者是单环或二环4至14元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，R²是直连键或-(C₁-C₄)-亚烷基，或者R¹和R⁷与它们所连接的原子一起可以形成4至7元的环状基团，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，R¹-N-R²-V可以形成一个4至7元的环状基团，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，R¹⁴是卤素、-OH、＝O、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₄)-烷氧基、-NO₂、-C(O)-OH、-CN、-NH₂、-C(O)-O-(C₁-C₄)-烷基、-(C₁-C₈)-烷基磺酰基、-SO₂、-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基、-C(O)-N-[(C₁-C₈)-烷基]₂、-NR¹⁰-C(O)-NH-(C₁-C₈)-烷基、-C(O)-NH₂、-SR¹⁰或-NR¹⁰-C(O)-NH-[(C₁-C₈)-烷基]₂，其中R¹⁰是氢原子、-(C₁-C₃)-全氟烷基或-(C₁-C₆)-烷基；V是1、3至7元的环状残基，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，2、6至14元的芳基，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，或者3、单环或二环4至14元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，G是直连键、-(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-CH(OH)-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-(CH₂)_n、-(CH₂)_m-C(O)-(CH₂)_n-、-(CH₂)-S-(CH₂)-_n-、-(CH₂)_m-SO₂-NR¹⁰-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-SO₂-(CH₂)_n-、-(CH₂)_m-NR¹⁰-、-(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH₂)_n-或-(CH₂)_m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH₂)_n-；n和m彼此独立地相同或不同并且是整数0、1、2、3、4、5或6，R¹⁰是氢原子、-(C₁-C₃)-全氟烷基或-(C₁-C₆)-烷基，M是1、氢原子，2、-(C₁-C₈)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，3、-C(O)-NR¹¹R¹²，4、-(CH₂)_m-NR¹⁰，5、-(C₆-C₁₄)-芳基，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，6、-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，7、(C₃-C₇)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，8、3至7元的环状残基，其含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R¹⁴单、二或三取代，其中R¹⁴如上所定义，R¹¹和R¹²彼此独立地相同或不同并且是：1、氢原子，2、-(C₁-C₆)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R¹³单、二或三取代，3、-(C₆-C₁₄)-芳基-(C₁-C₄)-烷基-，其中所述烷基和芳基彼此独立地是未取代的或被R¹³单、二或三取代，4、-(C₆-C₁₄)-芳基-，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R¹³单、二或三取代，5、-(C₄-C₁₄)-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R¹³单、二或三取代，或6、-(C₄-C₁₄)-杂芳基-(C₁-C₄)-烷基-，其中所述烷基和杂芳基彼此独立地是未取代的或被R¹³单、二或三取代，R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起可以形成一个饱和的5至7元单环杂环，除所述氮原子外，其还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R¹³单、二或三取代，R¹³是卤素、-NO₂、-CN、＝O、-OH、-(C₁-C₈)-烷基、-(C₁-C₈)-烷氧基、-CF₃、苯基、苯氧基、-C(O)-O-R¹¹、苯基-(C₁-C₄)-烷氧基-、-C(O)-N-R¹¹R¹²、-NR¹¹R¹²、O-NR¹⁰-SO₂-R¹⁰、-S-R¹⁰、-SO_n-R¹⁰，其中n是1或2、-SO₂-NR¹¹R¹²、-C(O)-R¹⁰、-(C₀-C₄)-烷基-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷、-(C₀-C₄)-烷基-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷或式Va的残基其中R¹⁰、R¹¹、R¹²如上所定义并且R¹⁵、R¹⁶或R¹⁷如以下所定义，R¹⁵和R¹⁶彼此独立地是氢、-(C₁-C₆)-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起可以形成3至6元的碳环，所述碳环是未取代的或被R¹⁰取代1至3次，R¹⁷是-(C₁-C₆)-烷基、-(C₁-C₈)-环烷基、-(C₁-C₆)-烷基-(C₁-C₈)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或被R¹⁰取代1至3次，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷彼此独立地相同或不同并且是：a)、氢原子，b)、卤素，c)、-(C₁-C₄)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R¹³取代1至3次，d)、-(C₁-C₃)-全氟烷基，e)、苯基，其中所述苯基是未取代的或被R¹³取代1至3次，f)、-O-(C₁-C₄)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R¹³取代1至3次，g)、-NO₂，h)、-CN，i)、-OH，j)、苯氧基-，其中所述苯氧基是未取代的或被R¹³取代1至3次，jj)、苄氧基-，其中所述苄氧基是未取代的或被R¹³取代1至3次，k)、-C(O)-O-R¹¹，其中R¹¹如上所定义，l)、-C(O)-N-R¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²如上所定义，m)、-NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²如上所定义，n)、-NR¹⁰-SO₂-R¹⁰，其中R¹⁰如上所定义，o)、-SR¹⁰，其中R¹⁰如上所定义，p)、-SO_n-R¹⁰，其中n是1或2且R¹⁰如上所定义，，q)、-SO₂-NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²如上所定义，r)、-C(O)-R¹⁰，其中R¹⁰如上所定义，s)、-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如上所定义，t)、-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷如上所定义，u)、式Va的残基，其中R¹⁰如上所定义，v)、式Vb或Vc的残基，w)、-NR¹⁰-(C₁-C₄)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R¹³取代1至3次，x)、-O-CF₃，或者y)、选自下列的残基：和其中R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如上所定义。