[发明专利]作为P2X7受体拮抗剂的苯甲酰胺和杂芳基酰胺

摘要

本发明涉及式(I)所示的新的P2X₇抑制剂及其制备方法、用于制备该抑制剂的中间体、含有该抑制剂的药物组合物及其在治疗中的用途。本发明的活性化合物是P2X₇的有效抑制剂，因此可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自身免疫疾病和其它疾病。

主权项

1.下式化合物：其中A是-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-；X、Y和Z分别是＝(CR⁶)-、＝(CR⁷)-和＝(CR⁸)-；或＝N-、＝(CR⁷)-和＝(CR⁸)-；或＝(CR⁶)-、＝N-和＝(CR⁸)-；或＝(CR⁶)-、＝(CR⁷)-和＝N-；或＝N-、＝(CR⁷)-和＝N-；或＝(CR⁶)-、＝N-和＝N-；或＝N-、＝N-和＝(CR⁸)-；R¹是经氮原子连接的含有1-6个独立地选自-N＝、-N＜、-NH-、-O-和-S(O)_n-的杂原子的(C₁-C₁₀)杂环基；其中所述的经氮原子连接的(C₁-C₁₀)杂环基被至少一个氧代基取代或所述杂原子之一是-S(O)_n-，其中n＝1或2；其中所述的经氮原子连接的(C₁-C₁₀)杂环基还可以在能够承载其它取代基的任何碳原子上任选被每环1-3个R⁹基团取代，各个R⁹独立地选自氢、卤素、羟基、-CN、HO-(C₁-C₄)烷基、任选被1-3个氟取代的(C₁-C₄)烷基、任选被1-3个氟取代的(C₁-C₄)烷氧基、HO₂C-、(C₁-C₆)烷基-O-(C＝O)-、R⁴R⁵N(O₂S)-、(C₁-C₄)烷基-(O₂S)-NH-、(C₁-C₄)烷基-O₂S-[(C₁-C₄)烷基-N]-、R⁴R⁵N(C＝O)-、R⁴R⁵N(CH2)_t-、(C₆-C₁₀)芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₁₀)杂芳基、(C₁-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基-O-、(C₃-C₈)环烷基-O-、(C₁-C₁₀)杂芳基-O-和(C₁-C₁₀)杂环基-O-；其中所述的经氮原子连接的(C₁-C₁₀)杂环基还可以在能够承载其它取代基的任何环氮原子上任选被每环1-2个R¹⁰基团取代，各个R¹⁰独立地选自氢、任选被1-3个氟取代的(C₁-C₄)烷基、HO-(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷基-(C＝O)、(C₁-C₄)烷基-(O₂S)-、(C₆-C₁₀)芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中，在所述R⁹和R¹⁰取代基的任何位置上的上述各(C₆-C₁₀)芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基可以在任何环碳原子上任选被每环1-3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、羟基、氨基、-CN、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、-CF₃、CF₃O-、(C₁-C₄)烷基-NH-、[(C₁-C₄)烷基]₂-N-、(C₁-C₄)烷基-S、(C₁-C₄)烷基-(S＝O)-、(C₁-C₄)烷基-(SO₂)-、(C₁-C₄)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-；n是0-2的整数；q是1或2的整数；s是1-3的整数；t是0-3的整数；R²是氯、溴、(C₁-C₄)烷基、-CF₃或-CN；R³选自：(C₄-C₁₀)烷基、(C₃-C₁₂)环烷基-(CR¹¹R¹²)_s-、(C₆-C₁₀)芳基-(CR¹¹R¹²)_q-(CH₂)-、(C₁-C₁₀)杂环基-(CR¹¹R¹²)_s-和(C₁-C₁₀)杂芳基-(CR¹¹R¹²)_s-；其中所述(C₄-C₁₀)烷基可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、-CF₃、CF₃O-、(C₁-C₄)烷基-S-、(C₁-C₄)烷基-(S＝O)-、(C₁-C₄)烷基-(SO₂)-、(C₁-C₄)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-、(C₆-C₁₀)芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₁₀)杂芳基、(C₁-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基-O-、(C₃-C₈)环烷基-O-、(C₁-C₁₀)杂芳基-O-和(C₁-C₁₀)杂环基-O-；其中所述R³基团成员(C₁-C₁₀)杂环基-(CR¹¹R¹²)_s-和(C₁-C₁₀)杂芳基-(CR¹¹R¹²)_s-各自含有1-3个独立地选自-O-和-S(O)_n-的杂原子；其中所述R³基团成员(C₃-C₁₂)环烷基-(CR¹¹R¹²)_s-、(C₆-C₁₀)芳基-(CR¹¹R¹²)_q-(CH₂)-、(C₁-C₁₀)杂环基-(CR¹¹R¹²)_s-和(C₁-C₁₀)杂芳基-(CR¹¹R¹²)_s-各自可以在能够承载其它取代基的任何碳原子上任选被每环1-4个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、-CN、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、-CF₃、CF₃O-、(C_i-C₄)烷基-S-、(C₁-C₄)烷基-(S＝O)-、(C₁-C₄)烷基-(SO₂)-、(C₁-C₄)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基、(C₁-C₄)烷基-O-(C＝O)-、(C₆-C₁₀)芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₁₀)杂芳基、(C₁-C₁₀)杂环基、(C₆-C₁₀)芳基-O-、苄基-O-、(C₃-C₈)环烷基-O-、(C₁-C₁₀)杂芳基-O-和(C₁-C₁₀)杂环基-O-；其中所述的R³基团成员(C₃-C₈)环烷基-(CR¹¹R¹²)_s-和(C₁-C₁₀)杂环基-(CR¹¹R¹²)_s-还可以任选被氧代基取代；其中在所述R³取代基的任何位置上的上述(C₆-C₁₀)芳基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基可以在任何环碳原子上任选被每环1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：卤素、羟基、氨基、-CN、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)烷氧基、-CF₃、CF₃O-、(C₁-C₄)烷基-NH-、[(C₁-C₄)烷基]₂-N-、(C₁-C₄)烷基-S-、(C₁-C₄)烷基-(S＝O)-、(C₁-C₄)烷基-(SO₂)-、(C₁-C₄)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基和(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-；R⁴和R⁵各自独立地选自氢、(C₁-C₆)烷基、HO-(C₂-C₆)烷基和(C₃-C₈)环烷基，或R⁴和R⁵可任选与所连接的氮原子一起形成3-8元杂环；R⁶、R⁷和R⁸各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、任选被1-4个氯或氟取代的(C₁-C₆)烷基和任选被1-4个氯或氟取代的(C₁-C₆)烷氧基；R¹¹和R¹²各自独立地选自氢、氟、氰基、羟基、-CF₃、CF₃O-、(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₈)环烷氧基、苯基、(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中所述(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₈)环烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₃-C₈)环烷氧基、苯基、(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基可任选被1-3个独立地选自下述基团的取代基取代：氯、氟、氰基、羟基、-CF₃、CF₃O-、(C₁-C₄)烷基-S-、(C₁-C₄)烷基-(S＝O)-、(C₁-C₄)烷基-(SO₂)-、(C₁-C₄)烷基-O-(C＝O)-、甲酰基或(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-，前提条件是，当所述R³是(C₃-C₁₂)环烷基-(CR¹¹R¹²)_s-，R¹¹和R¹²各自是氢，并且s＝1或2时，所述(C₃-C₁₂)环烷基必须不是任选被取代的金刚烷基或其可药用盐或溶剂化物。