[发明专利]羧酸衍生物化合物及包含这些化合物为活性成分的药物

摘要

下面通式(I)的羧酸衍生物或其无毒盐，式中R¹为－COOH、－COOR⁴(其中R⁴为烷基等)等；A为亚烷基等；R²为烷基等；m为0等；B为苯环等；Q为亚烷基－环2(其中环2为杂环等)、亚烷基－O－苯环等；D为O－亚烷基、NHCO－亚烷基等；及R³为苯环、萘环。式(I)化合物与PGE2受体，特别是亚型EP3和/或EP4结合，并表现出拮抗活性，可用于预防和/或治疗疾病，如疼痛。

主权项

1.下面式(I)的羧酸衍生物或其无毒盐：式中R¹为-COOH、-COOR⁴、-CH₂OH、-CONR⁵SO₂R⁶、-CONR⁷R⁸、-CH₂NR⁵SO₂R⁶、-CH₂NR⁹COR¹⁰、-CH₂NR⁹CONR⁵SO₂R⁶、-CH₂SO₂NR⁹COR¹⁰、-CH₂OCONR⁵SO₂R⁶、四唑、1，2，4-噁二唑-5-酮、1，2，4-噁二唑-5-硫酮、1，2，4-噻二唑-5-酮、1，3-噻唑烷-2，4-二酮或1，2，3，5-噁噻二唑-2-酮，R⁴为C1-6烷基或-(C1-4亚烷基)-R¹¹，R¹¹为羟基、C1-4烷氧基、-COOH、C1-4烷氧基羰基或-CONR⁷R⁸，R⁵为氢或C1-6烷基，R⁶为(i)C1-6烷基，(ii)C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环，所述碳环或杂环可以被1～5个R¹²取代或未取代，(iii)C1-6烷基，C2-6链烯基或C2-6炔基，其可以被C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环取代，所述碳环或杂环可以被1～5个R¹²取代或未取代，R⁷和R⁸各自独立为(i)氢，(ii)C1-6烷基，(iii)羟基，(iv)-COR¹⁷，(v)C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环，所述碳环或杂环可以被1～5个R¹²取代或未取代，或者(vi)C1-4烷基，其可以被C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环取代，所述碳环或杂环可以被1～5个R¹²取代或未取代，R⁹为氢或C1-6烷基，R¹⁰为(i)氢，(ii)C1-6烷基，(iii)C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环取代，所述碳环或杂环可以被1～5个R¹²取代或未取代，或者(iv)C1-6烷基，C2-6链烯基或C2-6炔基，其可以被C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环取代，所述碳环或杂环可以被1～5个R¹²取代或未取代，R¹²为(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)C1-6烷硫基、(d)卤素、(e)CF₃、(f)氰基、(g)硝基、(h)羟基、(i)-COOR¹³、(j)-NHCOR¹³、(k)-SO₂R¹⁴、(l)-NR¹⁵R¹⁶、(m)C3-7单环碳环，其可以被C1-4烷基或氧代基取代或未取代，(n)3～7员单环杂环，其可以被C1-4烷基或氧代基取代或未取代，或者(o)C1-4烷基，其可以被羟基、-COOR¹³、-NHCOR¹³、-SO₂R¹⁴或-NR¹⁵R¹⁶取代，R¹³为氢、C1-4烷基、苯基或苯基-(C1-4)烷基，R¹⁴为C1-4烷基，R¹⁵和R¹⁶各自独立为氢、C1-4烷基、苯基或苯基-(C1-4)烷基，R¹⁷为C1-4烷基或苯基，A为(i)单键，(ii)C1-6亚烷基，(iii)C2-6亚链烯基，(iv)C2-6亚炔基，(v)-O-(C1-3亚烷基)，(vi)-S-(C1-3亚烷基)，(vii)-NR²⁰-(C1-3亚烷基)，(viii)-CONR²¹-(C1-3亚烷基)，(ix)-(C1-3亚烷基)-O-(C1-3亚烷基)，(x)-(C1-3亚烷基)-S-(C1-3亚烷基)，(xi)-(C1-3亚烷基)-NR²⁰-(C1-3亚烷基)，(xii)-(C1-3亚烷基)-CONR²¹-(C1-3亚烷基)，(xiii)-环1，(xiv)-(C1-4亚烷基)-环1，或者(xv)-环1-(C1-4亚烷基)，A中的亚烷基、亚链烯基和亚炔基可以被1～6个下列(a)～(i)的取代基取代：(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)卤素、(d)CHF₂、(e)CF₃、(f)OCHF₂、(g)OCF₃、(h)羟基、(i)羟基-(C1-4)烷基，R²⁰为氢、C1-4烷基、-SO₂-(C1-4)烷基或C2-5酰基，R²¹为氢或C1-4烷基，环1为C3-7单环碳环或3～7员单环杂环，其可以被1～4个C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、CHF₂、CF₃、硝基或氰基取代，或者未取代，B环为C3-12单环或双环碳环或3～12员单环或双环杂环，R²为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤素、CHF₂、CF₃、硝基、氰基、苯基或氧代基，m为0、1或2，n为1或2，此时-D-R³在-A-R¹的邻位结合到B环上，n为0、1或2，此时-D-R³在-A-R¹的非邻位结合到B环上，Q为(1)(i)-(C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基或C2-4亚炔基)-环2，(ii)-(C1-4亚烷基)-Z-环3，(iii)C1-4烷基，其可被选自-NR²⁴R²⁵、-S(O)_pR²⁶、氰基、-NR²³COR²⁷、-NR²³SO₂R²⁸和-NR²³CONR²⁴R²⁵的取代基取代，(iv)C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基、-NR²³COR²⁷、-COR²⁸、-OSO₂R²⁸、-NR²³SO₂R²⁸或-NR²³CONR²⁴R²⁵，(v)C3-7单环碳环或3～6员单环杂环，所述碳环或杂环可被1～5个R³⁰取代，其中一个R³⁰始终结合在环的非1-位上，(vi)C8-15单环、双环或三环碳环或者7～15员单环、双环或三环杂环，所述碳环或杂环可以被1～5个R³⁰取代或未取代，(vii)-T-环5，(viii)-L-环^6-1、-L-(C3-6环烷基)、-L-CH₂-(C3-6环烷基)、-L-(C2-4亚烷基)-环^6-2或-L-(C1-4亚烷基)_q-环^6-3，其中所述环烷基可被1～5个R³⁰取代或未取代，(2)(i)苯氧基，(ii)苄氧基，(iii)羟基(C1-4)烷基，(iv)C1-4烷氧基(C1-4)烷基，或者(v)-(C1-4亚烷基)-O-苄基，或者(3)(i)C2-6链烯基，(ii)C2-6炔基，(iii)C1-6烷基，其可被1～3个卤素所取代，(iv)氰基，(v)硝基，(vi)-NR³³R³⁴，(vii)-CONR³³R³⁴，(viii)-S(O)_p-(C1-4)炔基，(ix)-S(O)_p-CHF₂，(x)-S(O)_p-NR³³R³⁴，(xi)-O-(C3-6)炔基，(xii)-O-CHF₂，或者(xiii)C3-7环烷基，R²²为氢、C1-4烷基、-SO₂-(C1-4)烷基或C2-5酰基，R²³为氢、C1-4烷基、苯基或苯基(C1-4)烷基，R²⁴和R²⁵各自独立为氢、C1-4烷基、环4或(C1-4亚烷基)-环4，R²⁶为C1-4烷基或环4，R²⁷为氢、C1-4烷基、-OR²⁹或环4，R²⁸为C1-4烷基、环4或-(C1-4亚烷基)-环4，R²⁹为氢、C1-4烷基、环4或(C1-4亚烷基)-环4，R³⁰为C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、卤素、CF₃、OCF₃、SCF₃、CHF₂、SCHF₂、羟基、氰基、硝基、-NR³¹R³²、-CONR³¹R³²、甲酰基、C2-5酰基、羟基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、C1-4烷硫基(C1-4)烷基、-(C1-4亚烷基)-CONR³¹R³²、-SO₂(C1-4)烷基、-NR²³CO-(C1-4)烷基、-NR²³SO₂-(C1-4)烷基、苯甲酰基、氧代基、C3-7单环碳环、3～7员单环杂环、-(C1-4亚烷基)-NR³¹R³²、-M-(C3-7单环碳环)，或者-M-(3～7员单环杂环)，R³⁰中的C3-7单环碳环和3～7员单环杂环可以被1～5个下列(a)～(1)的取代基取代：(a)C1-6烷基、(b)C2-6链烯基、(c)C2-6烷基、(d)c1-6烷氧基、(e)C1-6烷硫基、(f)卤素、(g)CHF₂、(h)CF₃、(I)硝基、(j)氰基、(k)羟基、(l)氨基；M为-O-、-S-、C1-4亚烷基、-O-(C1-4亚烷基)-、-S-(C1-4亚烷基)-、-(C1-4亚烷基)-O-或-(C1-4亚烷基)-S-，R³¹和R³²各自独立为氢或C1-4烷基，环2为C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环，所述碳环或杂环可以被1～5个R³⁰取代或未取代，Z为-O-、-S(O)_p-、-NR²²-、-NR²³CO-、-NR²³SO₂-、-NR²²-(C1-4亚烷基)-、-S(O)_p-(C1-4亚烷基)-、-O-(C2-4亚烷基)-、-NR²³CO-(C1-4亚烷基)或-NR²³SO₂-(C1-4亚烷基)，p为0、1或2，环3为C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环，所述碳环或杂环可以被1～5个R³⁰取代或未取代，环4为C3-12单环、双环碳环或3～12员单环、双环杂环，所述碳环或杂环可以被1～5个R³⁰取代或未取代，T为-O-、-NR²²-、-O-(C1-4亚烷基)-、-S(O)_p-(C1-4亚烷基)-或-NR²²-(C1-4亚烷基)-，环5为3～15员单环、双环或三环杂环，所述碳环或杂环可以被1～5个R³⁰取代或未取代，q为0或1，L为-O-或-NR²³-，环^6-1为苯基或苄基，其可以被一个或多个R³⁰取代，环^6-2为C3-6单环碳环，其可被1～5个R³⁰取代或未取代，环^6-3为C7-15单环、双环或三环碳环，其可被1～5个R³⁰取代或未取代，R³³和R³⁴各自独立为氢，C1-4烷基，苯基或苄基，或者NR³³R³⁴为3～6员单环杂环，其包含一个氮并任选包含一个选自氮、氧、硫的杂原子，D为(1)1或2员包含选自碳、氮、氧和硫原子的连接链，其在链中可以包含双键或叁键并且可以被1～4个R⁴⁰取代，(2)3～6员包含选自碳、氮、氧和硫原子的连接链，其可以包含双键或叁键并且可以被1～12个R⁴⁰取代，其中取代在与R³相连的原子上的R⁴⁰与R³的取代基R⁴²可以合起来形成-(CH₂)_y-，其中y为1～4，或者(3)7～10员包含选自碳、氮、氧和硫原子的连接链，其可以包含双键或叁键并且可以被1～20个R⁴⁰取代，其中取代在与R³相连的原子上的R⁴⁰与R³的取代基R⁴²可以合起来形成-(CH₂)_y-，R⁴⁰为(a)C1-8烷基、(b)C2-8链烯基、(c)C2-8炔基、(d)氧代基、(e)卤素、(f)CF₃、(g)羟基、(h)C1-6烷氧基、(i)C2-6链烯氧基、(j)C2-6炔氧基、(k)OCF₃、(l)-S(O)_p-(C1-6)烷基、(m)-S(O)_p-(C2-6)链烯基、(n)-S(O)_p-(C2-6)炔基、(o)C2-5酰基、(p)环9、(q)C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基、或者(r)C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8炔基，其可以被1或2个选自卤素、CF₃、OCF₃、羟基、氰基、C1-4烷氧基、-S(O)_p-(C1-6)烷基、环9及C1-4烷氧基(C1-4)烷氧基的取代基所取代，或者两个R⁴⁰与其结合的连接链的原子合在一起形成C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环，所述杂环含1～2个选自O、S、SO₂和N的杂原子，其中该碳环和杂环可以被1～3个选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-5酰基、SO₂(C1-4烷基)、苯基和苯基(C1-4)烷基的取代基所取代，环9为C3-6单环碳环或3～6员单环杂环，其可以被1～5个R⁴¹取代或未取代，R⁴¹为C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基、卤素、CF₃、OCF₃、SCF₃、羟基、氰基、甲酰基、C2-5酰基、-SO₂-(C1-4)烷基、-NR²³CO-(C1-4)烷基、苯甲酰基或氧代基，R³为(1)C1-6烷基，或者(2)C3-15单环、双环或三环碳环或者3～15员单环、双环或三环杂环，其可以被1～5个R⁴²取代或未取代，R⁴²为(a)C1-6烷基、(b)C1-6烷氧基、(c)C1-6烷硫基、(d)卤素、(e)氰基、(f)CF₃、(g)CHF₂、(h)OCF₃、(i)OCHF₂、(j)SCF₃、(k)-NR⁴³R⁴⁴、(l)-SO₂R⁴⁵、(m)-NR⁴⁶COR⁴⁷、(n)羟基、(o)氧代基、(p)C1-4烷氧基(C1-4)烷基、(q)环10、(r)C1-6亚烷基-环10、(s)-CO-环10、(t)-W-环10、(u)-(C1-6亚烷基)-W-环10、(v)-W-(C1-6亚烷基)-环10或(w)-(C1-6亚烷基)-W-(C1-6亚烷基)-环10，R⁴³和R⁴⁴各自独立为氢或C1-4烷基，R⁴⁵为C1-4烷基，R⁴⁶为氢或C1-4烷基，R⁴⁷为氢或C1-4烷基，环10为C3-12单环或双环碳环或3～12员单环或双环杂环，其可以被1～5个下列(a)～(j)的取代基取代或未取代，(a)C1-4烷基、(b)C2-5酰基、(c)1-4烷氧基、(d)卤素、(e)羟基、(f)硝基、(g)氰基、(h)胺、(i)CF₃、(j)OCF₃，W为-O-，-S(O)_p-或-NR⁴⁸-，R⁴⁸为氢或C1-4烷基。