[发明专利]作为保胎用催产素受体拮抗剂的三环二氮杂

摘要

本发明提供了新颖的三环二氮杂化合物以及用这些化合物治疗和/或预防和/或抑制疾病的方法和药物组合物，所述疾病可以由催产素拮抗剂活性补救或减轻，包括早产、痛经、子宫内膜炎，和用于在剖腹分娩之前抑制分娩。这些化合物也用于增强受精率，增强存活率和使农畜的动情期同步，和可用于中枢神经系统中催产素系统功能异常的预防和治疗，该功能异常包括强制性障碍(OCD)和神经精神病学障碍。

主权项

1.具有如下通式的化合物，和其药用盐或前药形式：其中：是或R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是选自如下的取代基：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO烷基(C1-C6)或卤素；R4由B-C部分组成；其中：B选自：或和C选自：或其中：A是CH或N；R5，R6，R7，R8，R9，R10独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8环烷基)羰基、羰基、(低级烷氧基)羰基、(C3-C8环烷基)-氧羰基、芳基(C1-C6烷基)氧羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、卤代低级烷基、三氟甲基、-OCF3、-S[(C1-C6)烷基]、-OC(O)N[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基、-CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6烷基)、羟基、氰基、三氟甲硫基、硝基、氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、苯基或萘基；和R选自-OH、NHOR36或任何如下基团：其中：R11和R12独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、单或二[(C1-C6)烷基]选择取代的(C3-C8)环烷基、包括但不限于金刚烷基、金刚烷低级烷基、冰片基、降冰片基、或奎宁环基的多环烷基；或(C3-C8环烷基)低级烷基、卤代低级烷基、氰基低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基低级烷基、低级烷硫基低级烷基、吲哚基低级烷基；由选自如下的1-3个基团选择取代的芳基：低级烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基低级烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、低级烷酰氨基低级烷基、二低级烷基酰氨基低级烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、-SCF3、-SO2[低级烷基]、磺酰基(C3-C8)环烷基、或或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分由卤素或烷氧基选择取代；条件是R11 和R12可以与其相连的氮一起形成包含2个氮原子的不饱和杂芳族环；R13选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基或-(CH2)p-N(低级烷基)2；R14和R15独立地选自氢、(C1-C6)烷基、或(C7-C12)芳基低级烷基，条件是R14和R15可以与其相连的氮原子一起形成选择性包含一个另外的O或S原子的5-7元饱和杂环(所有的以上环由1个或多个(C1-C6)烷基选择取代)；或包含1-3个碳原子的5元不饱和杂环；R16和R17独立地选自氢、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2、(C7-C12)芳基低级烷基、低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)低级烷基]2、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基，条件是R16和R17可以结合形成5-6元饱和环以形成选择地包含一个或多个烷基的双环体系，该体系包括但不限于1，3，3-三甲基-6-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；R18是独立地选自氢或(C1-C6)烷基的1-3个取代基；R19是当Y′＝CH2时选自氢、(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2或(C3-C8)环烷基胺；或当Y′＝X′时选自氢和(C1-C6)烷基；R20选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、-CONH2、-CON[低级烷基]2、羰基低级烷基、低级烷基CONH[低级烷基]、低级烷基CON[低级烷基]2、(C3-C8)环烷基氨基羰基、(C3-C8)环烷基氨基羰基低级烷基、芳基氨基羰基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基低级烷基、-(CH2)p-N[低级烷基]2、-(CH2)p-N[低级烯基]2、-CH[芳基]2，其中芳基可由(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素选择取代；苯并间二氧杂环戊烯基，苯并间二氧杂环戊烯基低级烷基，苯并二氧戊环基，苯并二氧戊环基低级烷基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃羰基，-SO2[低级烷基]，可由独立地选自如下的1-3个取代基选择取代的芳基：氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、低级烷氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3、-OCH2CHF2、-CO低级烷基、-CN、硝基、-SCH3、芳基低级烷氧基、芳基低级烷氧基羰基、吲哚基、吗啉代或硫代吗啉代；或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分可由卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基选择取代；R21和R22独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳烷基；R23选自氢或(C1-C6)烷基；R24选自(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基、低级烷氧基羰基或SO2[(C1-C6)烷基]；R25选自(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基、低级烷氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、-COOH、-CONH2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CONH[(C7-C12)芳烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2或-CON[(C7-C12)芳烷基]2；R26选自氢、低级烷氧基羰基、芴基烷氧基羰基、芳基低级烷基或芳基低级烷氧基羰基；R27和R28独立地选自氢、低级烷基、芳基低级烷基(芳基部分可由羟基、烷氧基或卤素任意取代)或条件是R27和R28可以与其相连的碳一起形成3-6元饱和环；R29和R30独立地选自氢、(C1-C6)低级烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、环低级烷基、或芳基[可由羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、-SO2[(C1-C6)烷基]、或-S[(C1-C6)烷基]选择取代]；R31选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳基低级烷氧基、氨基、-NH[(C1-C6)烷基]、或-N[(C1-C6)烷基]2；R32选自氢或(C1-C6)烷基；R33是选自氢或(C1-C6)烷基的1-3个取代基；R34和R35独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳烷基，条件是可与其相连的氮原子结合在一起形成选择地包含一个另外的O、S或N[(C1-C6)烷基]的4-8元饱和杂环，所有的以上环由1个或多个(C1-C6)烷基选择取代；或包含2-3个氮原子的5元不饱和杂环；R36选自氢或(C1-C6)烷基；X′是O、S、SO、SO2；Y′＝CH2或X′；K＝Y′或N[(C1-C6)烷基]；m是1-4的整数；n是1-4的整数；p是2-4的整数；q是1-5的整数；r是1-2的整数；是0-1的整数。