[发明专利]嘧啶－2,4,6－三酮类金属蛋白酶抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)的嘧啶－2，4，6－三酮类金属蛋白酶抑制剂，其中X，Y，A、B和R¹如说明书中所定义；本发明还涉及药物组合物和治疗炎症、肿瘤和其它疾病的方法。

主权项

1.式I的化合物，其中，A为任选取代的(C₆-C₁₀)芳基或(C₁-C₁₀)杂芳基；B为任选取代的(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基，(C₁-C₁₀)杂环基，(C₆-C₁₀)芳基-(C₁-C₄)烷基，(C₃-C₈)环烷基-(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基-(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₁₀)杂环-(C₁-C₄)烷基；其中任一个前述的(C₃-C₈)环烷基或(C₁-C₁₀)杂环基可以任选包含1-2个双键；其中A和B上每一个环上可另成键碳原子可以被1^-2个取代基独立地任选取代，取代基独立地为F，Cl，Br，CN，OH，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷氧基，(C₁-C₄)烷氧基和((C₃-C₈)环烷氧基；X选自氧，＞C＝O，S，＞SO₂，＞S＝O，＞NR¹⁰，-CH₂O-，-OCH₂-，-CH₂S-，-CH₂(S＝O)-，-CH₂SO₂-，-SCH₂-，-SOCH₂-，-SO₂CH₂-，-[N(R¹⁰)]CH₂-，-CH₂[N(R¹⁰)]-，-[N(R¹⁰)]SO和-SO₂[N(R¹⁰)]-；Y选自键，氧，S，＞C＝O，＞SO₂，＞S＝O，＞NR¹²，-CH₂-，-CH₂O-，-OCH₂-，-CH₂S-，-CH₂(S＝O)-，-CH₂SO₂-，-SCH₂-，-(S＝O)CH₂-，-SO₂CH₂-，-[N(R¹²)]CH₂-，-CH₂[N(R¹²)]，-CH₂CH₂-，-CH＝CH-，-[N(R¹²)]-SO₂-和-SO₂[N(R¹²)]-；R¹为氢，(R²)_2n+1-(C)_n-或(C₃-C₈)环烷基，其中(C₃-C₈)环烷基可以被1-2个取代基任选取代，取代基独立地为卤素，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烯基，(C₁-C₄)炔基，R³，R³-O-，全氟取代(C₁-C₄)烷氧基，R³-(C₁-C₄)烷基-O-，R³-(C＝O)-O-，(R³)₂N-(C＝O)-O-，-NO₂，(R³)₂N-，R³-(C＝O)-(NR⁴)-，R³-(SO₂)-(NR⁴)-，R³O-(C＝O)-(NR⁴)-，(R³)₂-N-(C＝O)-(NR⁴)-，R³-S-，R³-(S＝O)-，R³-(SO₂)-，(R³)₂N-(SO₂)-，-CN，R³-(C＝O)-，R³-O-(C＝O)-和(R³)₂N-(C＝O)-；n为1-10的整数；每个R²可以独立地选自卤素，(C₁-C₄)烯基，(C₁-C₄)炔基，R³-，R³-O-，全氟取代(C₁-C₄)烷氧基，R³-(C＝O)-O-，(R³)₂N-(C＝O)-O-，-NO₂，(R³)₂N-，R³-(SO₂)-(NR⁴)-，(R³)₂-N-(C＝O)-，R³-(C＝O)-(NR⁴)-，R³O-(C＝O)-(NR⁴)-，(R³)₂-N-(C＝O)-(NR⁴)-，R³-S-，R³-(S＝O)-，R³-(SO₂)-，(R³)₂N-(SO₂)-，-CN，R³-O-(C＝O)-和R³-(C＝O)-；其中不多于3个R²取代基不是氢，-(C)_n上的任何一个碳原子可以仅与杂原子形成一个键；其中任两个R²的碳原子可以与R²所转接的碳原子一起形成4-10元环；每个R³可以独立地选自氢，(C₁-C₄)烷基，(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中R³可支持另外取代基的碳原子每个烷基部分上可被1-3个取代基取代，每个环可被1-3个取代基取代，取代基独立地为卤素，羟基，氨基，-CN，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷氧基，(C₁-C₄)烷基-NH-，[(C₁-C₄)烷基]₂-N-，(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中(C₃-C₈)环烷基和(C₁-C₁₀)杂环基可被任选氧代；其中(C₁-C₁₀)杂芳基及(C₁-C₁₀)杂环基上每个环上任意一个可支持另外取代基的环上氮原子可被1-2个取代基取代，取代基独立地为(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-，(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中R³任选地与R⁴形成3-8元环；其中两个R⁴也可以形成3-8元环；若出现，R⁴独立地为氢和(C₁-C₄)烷基；G为R⁵-或R⁶-(CHR¹³)p-；其中G为B上可另成键环碳原子的取代基，取代位置为B环与Y相连位置的邻位以外的其他位置；p为1-6的整数；其中R⁵选自R⁷-，R¹¹-O-，R⁷-(C₁-C₄)烷基-O-，R⁸-(C＝O)-O-，H₂N(C＝O)-O-，R⁸-NH(C＝O)-O-，(R⁸)₂N(C＝O)-O-，R⁸-S-，R⁸-(S＝O)-，R⁸(SO₂)-，H₂N-(SO₂)-，R⁸-NH-(SO₂)-，(R⁸)₂N-(SO₂)-，甲酰基，R⁸-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，R⁸-O-(C＝O)-，H₂N-(C＝O)-，R⁸NH-(C＝O)-，(R⁸)₂N-(C＝O)-，-NO₂，NH₂，R⁸-NH-，(R⁸)₂N-，H(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸-(C＝O)-(NR⁹)-，H₂N-(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸NH-(C＝O)-(NR⁹)-，(R⁸)₂N-(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸O-(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸-(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸-(SO₂)-NH-和R⁸-(SO₂)-(NR⁹)-；R⁶选自(C₁-C₄)烯基，(C₁-C₄)炔基，R⁷，OH，R⁸-O-，R⁸-(C₁-C₄)烷基-O-，全氟取代(C₁-C₄)烷氧基，R⁸-(C＝O)-O-，H₂N(C＝O)-O-，R⁸-NH(C＝O)-O-，(R⁸)₂N(C＝O)-O-，R⁸-S-，R⁸-(S＝O)-，R⁸-(SO₂)-，H₂N-(SO₂)-，R⁸-NH-(SO₂)-，(R⁸)₂N-(SO₂)-，甲酰基，-CN，R⁸-(C＝O)-，HO-(C＝O)-，R⁸-O-(C＝O)-，H₂N-(C＝O)-，R⁸NH-(C＝O)-，(R⁸)₂N-(C＝O)-，-NO₂，NH₂，R⁸-NH-，(R⁸)₂N-，H(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸-(C＝O)-(NR⁹)-，H₂N-(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸NH-(C＝O)-(NR⁹)-，(R⁸)₂N-(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸O-(C＝O)-(NR⁹)-，R⁸-(SO₂)-NH-和R⁸-(SO₂)-(NR⁹)-；R⁷选自(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基部分每个环上可另成键碳原子可以被1-3取代基任选取代，取代基独立地为F，Cl，Br，CN，OH，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷氧基，(C₁-C₄)烷氧基，氨基，(C₁-C₄)烷基-NH-，[(C₁-C₄)烷基]₂-N-和(C₃-C₈)环烷氧基；其中(C₃-C₈)环烷基和(C₁-C₁₀)杂环基部分可以任选地被氧代；其中(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基上每个环上可支持另外取代基的环氮原子可被1-2个取代基任选取代，取代基独立地为(C₁-C₄)烷基及(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-；R⁸选自(C₁-C₄)烷基，(C₆-C₁₀)芳基，(C₃-C₈)环烷基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中每个R⁸中，可支持另外取代基的碳原子每烷基部分可被1-3个取代基任选取代，每环上可被1~3个取代基任选取代，取代基独立地为F，Cl，Br，CN，OH，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷氧基，(C₁-C₄)烷氧基和(C₃-C₈)环烷基氧；其中(C₃-C₈)环烷基和(C₁-C₁₀)杂环基可任选被氧代；其中(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基任何一个环上可支持另外取代基的环氮原子可被1-2个取代基任选取代，取代基独立地为(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-；其中两个R⁸可以与其所连接的杂原子任选形成3~8元环；若出现，R⁹独立地为氢和(C₁-C₄)烷基；其中R⁸和R⁹可以与其所连接的杂原子任选形成3-8元环；R¹⁰出现时独立地为氢和(C₁-C₄)烷基；R¹¹选自(C₆-C₁₀)芳基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基；其中(C₆-C₁₀)芳基，(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基部分每一个环上可另成键环碳原子可被1-3个取代基任选取代，取代基选自F，Cl，Br，CN，OH，(C₁-C₄)烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷基，(C₁-C₄)全氟取代烷氧基，(C₁-C₄)烷氧基和(C₃-C₈)环烷基氧；其中(C₁-C₁₀)杂环基可任选地被氧代；其中(C₁-C₁₀)杂芳基和(C₁-C₁₀)杂环基每环上任一个可支持另外取代基的环氮原子可被1-2个取代基任选取代，取代基独立地为(C₁-C₄)烷基和(C₁-C₄)烷基-(C＝O)-；R¹²出现时独立地选自氢和(C₁-C₄)烷基；R¹³可以独立地选自氢和(C₁-C₄)烷基；其中，R¹³可以任选与R⁶形成4-1O元环；以及上述化合物的药用盐。