[发明专利]环胺苯基β－3肾上腺素能受体激动剂

摘要

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、T、T1、T2和X的定义见说明书，它们可用于治疗或抑制胰岛素抵抗或高血糖相关性代谢性疾病(通常伴有肥胖或葡萄糖耐受不良)、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、神经性炎症、青光眼、眼高压和尿频；尤其可用于治疗或抑制II型糖尿病。

主权项

1.一种具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：A为Ar或Het；X为-OCH2-、-SCH2-或化学键；T1为(CH2)m；T2为(CH2)n；T为化学键、任选被R11取代的具有1-6个碳原子的烷基、任选被R11取代的具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷硫基烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷氧基烷基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的烷基羰基烷基、具有2-7个碳原子的酰基或具有3-8个碳原子的链烯基羰基；R1、R2和R3各自独立为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-8个碳原子的环烷基、羟基、卤素、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷氧基、苄氧基、烯丙氧基、炔丙氧基、具有2-7个碳原子的酰氧基、氰基、硝基、氨基、氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、甲酰氨基、脲基、具有2-7个碳原子的酰氨基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷氧基磷酰氨基、二羟基磷酰氨基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或任选被R11取代的Ar；R4为氢、具有1-6个碳原子的烷基、卤素、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、羧基、具有2-7个碳原子的酰基、ArCO-、具有2-7个碳原子的烷氧基羰基、氨羰基、具有2-7个碳原子的烷基氨羰基、具有1-6个碳原子的烷基磺酰基或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；R5为，或Aa为(i)氨基酸，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基；或(ii)氨基酸的烷基酯，其中氨基酸氮连接到R5的相邻羰基，并且烷基酯的烷基部分包含1-6个碳原子；Y和Z各自独立为NR7、O或S；X1和X2各自独立为CO或SO2；虚线表示任选的双键；R6、R7和R8各自独立为氢；任选被R11、R12和R13取代的具有1-6个碳原子的烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有2-7个碳原子的链烯基；任选被R11取代的具有2-7个碳原子的炔基；任选被R11、R12和R13取代的具有3-8个碳原子的环烷基；任选被R11、R12和R13取代的具有7-11个碳原子的双环烷基；具有1-6个碳原子的-CO2-烷基；任选被R11、R12或R13取代的Het；或任选被R11、R12和R13取代的Ar；或当R6和R7包含在共同氮上时，它们可以一起构成任选被R11取代的饱和5-7元杂环；R9和R10各自独立为任选被R11、R12和R13取代的烷基；任选被R15单、双或三取代的Ar；任选被R15单、双或三取代的并且与具有3-8个碳原子的环烷基环稠合的Ar；任选被R15单、双或三取代的Het；R11、R12或R13各自独立为具有1-6个碳原子的烷基、卤素、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、具有3-8个碳原子的环烷基、烷基部分具有1-6个碳原子的Ar-烷基、任选被R14取代的Ar、任选被R14取代的Het、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基、Ar-氧基、氧代、-CN、-CHO、-CO2H、具有1-6个碳原子的-OCO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基、-CO2-Ar、烷基部分具有1-6个碳原子的-CO2-烷基-Ar、-OCO2-Ar、-CONH2、-CONHOH、氨基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基部分具有1-6个碳原子的二烷基氨基、具有1-6个碳原子的-NHCONH-烷基、具有1-6个碳原子的-NHSO2-烷基、-NHSO2-Ar或-NHSO2-Het；或当R11和R12包含在烷基部分共同碳原子上时，它们可以一起构成具有3-8个碳原子的螺环烷基环；R14为卤素、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基、羟基、具有2-7个碳原子的酰基、具有1-6个碳原子的-SO2-烷基、具有1-6个碳原子的-CO2-烷基或具有3-13个碳原子的烷氧基羰基烷基；R15为(a)羟基、卤素、-CN、-NR16R16、-OR16、-SR16、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、-SO2R17、烷基部分包含1-6个碳原子的-O-烷基-CO2R17、-CO2R17、-OCOR17、-NR16COR17、-COR17、-NR16SO2R17、或-NR16CO2R16；或者(b)被羟基单或双取代的具有1-6碳原子的烷基；卤素；-CN；-NR16NR16；-OR16；-SR16；三氟甲基；具有1-6个碳原子的烷基；-SO2R17；-CO2R17；-OCOR17；-NR16COR17；-COR17；-NR16SO2R17；-NR16CO2R16；可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；或者可以任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；(c)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Het；或者(d)任选被R16、-OR16、-NR16R16或卤素单取代或双取代的Ar；R16为氢、具有1-6个碳原子的烷基、具有4-14个碳原子的环烷基烷基、苄基、Ar或Het，其中Ar或Het部分可以任选被以下基团单、双或三取代：卤素、硝基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、三氟甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6碳原子的烷硫基、-CO2H、具有1-6个碳原子的-CO2烷基或者具有1-6个碳原子的-SO2烷基；R17为R16或-NR16R16；Het为具有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-10个环原子的单环杂环或双环杂环；其中所述杂环可以为饱和、不饱和或部分不饱和杂环；并且可以任选与苯环稠合；其中Het的一个或多个环碳原子可以为羰基，此时该环所述碳原子相应位置不包含双键；Ar为包含1-2个具有6-10个碳原子的碳环性芳族环的芳族环系；m＝1-3；n＝1-3。