[发明专利]具有抗生素活性的噁唑烷酮衍生物

摘要

本发明介绍了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯为有效的抗菌剂，其中HET为N－联5元杂芳基环，任选在原子上被氧代或硫代基取代；和/或被1个或2个(1－4C)烷基取代；和/或在可用的N原子上被(1－4C)烷基取代；或者HET为总共最多包含三个N杂原子的N－联6元杂芳基环，任选在碳原子上如上所述被取代；Q选自例如(Q1)，R2和R3独立为氢或氟；T选自一系列基团，例如式(TC5)，其中Rc为例如R13CO－、R13SO2－或R13CS－；其中R13为例如任选取代的(1－10C)烷基或R14C(O)O(1－6C)烷基，其中R14为任选取代的(1－10C)烷基；所述化合物可用作抗菌剂，以及介绍了其制造方法以及包含它们的药物组合物。

主权项

1.一种下式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：(I)其中HET为N-联5元杂芳基环，它还包含(i)1-3个氮杂原子，或(ii)一个选自O或S的杂原子和任选的其它氮杂原子；所述环碳原子任选被氧代或硫代基取代；和/或所述环碳原子任选被1个或2个(1-4C)烷基取代；和/或在可取代N原子(前提是该环没有因此而季铵化)上被(1-4C)烷基取代；或者HET为总共最多包含三个N杂原子(包括连接的氮杂原子)的N-联6元杂芳基环，所述环合适碳原子被氧代或硫代基取代，并且在任何可取代C原子上任选被1个或2个(1-4C)烷基取代基取代；Q选自Q1至Q9：Q1                  Q2Q3                     Q4                 Q5                  Q6Q7                        Q8                              Q9其中R2和R3独立为氢或氟；其中A1为碳或氮；B1为O或S(或仅在Q9中为NH)；Xq为O、S或N-R1(其中R1为氢、(1-4C)烷基或羟基-(1-4C)烷基)；并且其中Q7中各A1独立选自碳或氮，在所述6元环中最多含有2个氮杂原子，Q7通过任何A1原子(当A1为碳时)连接到T，而5元环的连接则通过特定碳原子连接，或当A1为碳时通过A1连接；Q8通过5元环中的特定碳原子连接到T，而苯环通过所示连接键两边的任何一个特定碳原子连接；Q9通过所示连接键两边的任何一个特定碳原子连接；其中T选自以下的(TA)至(TD)中的基团(其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2在下文定义)；(TA)T选自以下基团：-(TAa)AR1、AR1-(1-4C)烷基-、AR2(碳联)、AR3；(TAb)AR1-CH(OH)、AR2-CH(OH)-、AR3-CH(OH)-；(TAc)AR1-CO-、AR2-CO-、AR3-CO-、AR4-CO-；(TAd)AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-；(TAe)AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-(q为0、1或2)；(TAf)任选取代的包含1、2或3个氮原子的N-联(完全不饱和)5-元杂芳基环；(TAg)碳联环庚三烯酚-3-酮或环庚三烯酚-4-酮，在不邻近连接位置的位置任选取代；或(TB)T选自以下基团：-(TBa)卤代或(1-4C)烷基{任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷酰基、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、-NRvRw、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、CY1、CY2或AR1}；(TBb)-NRv1Rw1；(TBc)乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基；(TBd)R10CO-、R10S(O)q-(q为0、1或2)或R10CS-，其中R10选自下列基团：-(TBda)CY1或CY2；(TBdb)氢、(1-4C)烷氧羰基、三氟甲基、-NRvRw、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基或2-(AR2)乙烯基；或(TBdc)(1-4C)烷基{如以上(TBa)定义任选取代，或任选被(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)取代}；其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基；Rv1为氢、(1-4C)烷基或(3-8C)环烷基；Rw1为氢、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-4C)烷基-CO-或(1-4C)烷基S(O)q-(q为1或2)；或(TC)T选自下列基团：-(TCa)任选取代的包含一个选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的完全饱和4元单环，并且通过环氮原子或sp3碳原子连接；(TCb)任选取代的包含一个选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的5元单环，并且通过环氮原子或sp3或sp2环碳原子连接，其中单环为完全饱和，除了(如果合适的话)连接的sp2碳原子之外；(TCc)任选取代的包含1个或2个独立选自O、N和S(任选氧化)的杂原子的6元或7元单环，并且通过环氮原子或sp3或sp2环碳原子连接，其中单环为完全饱和，除了(如果合适的话)连接的sp2碳原子之外；或者(TD)T选自下列基团：-(TDa)含有0、1或2个环氮原子作为唯一环杂原子的双环螺环系，其结构为被3-、4-或5-元螺碳联环取代(与连接位置不相邻)的5-或6-元环系(通过环氮原子或sp3或sp2环碳原子连接)；所述双环环系为：(i)除了(如果合适的话)连接的sp2碳原子外，完全饱和；(ii)在环系上包含一个-N(Rc)-基团(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，则离连接位置至少两个碳原子)或在任选取代基中包含1个-N(Rc)-基团(与连接位置不相邻)并且(iii)在可取代环碳原子上任选进一步被取代；或(TDb)为包含0、1或2个环氮原子(并且还任选包含O或S环杂原子)的7-、8-或9-元双环环系(通过环氮原子或sp3或sp2环碳原子连接)，所述结构包含1、2或3个碳原子的桥，所述双环环系为：(i)除了(如果合适的话)连接的sp2碳原子外，完全饱和；(ii)包含1个O或S杂原子，或在所述环上包含1个-N(Rc)-基团(当通过氮原子或sp2碳原子连接时，则离连接位置至少两个碳原子)或在任选取代基上包含1个-N(Rc)-基团(与连接位置不相邻)并且(iii)在可取代环碳原子上任选进一步被取代；其中Rc选自基团(Rc1)到(Rc5)：-(Rc1)(1-6C)烷基{任选被一个或多个(1-4C)烷酰基基团取代(包括成对双取代)和/或任选被以下基团单取代：氰基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、苯基(任选取代，同下文AR定义)、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)；或在(1-6C)烷基链第一个碳原子以外的任何碳原子上任选被一个或多个基团取代(包括成对双取代)，各所述取代基独立选自羟基和氟代，和/或任选被以下基团单取代：氧代、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基S(O)pNH-或(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-(p为1或2)}；(RC2)R13CO-、R13SO2-或R13CS-其中R13选自(Rc2a)到(Rc2e)：-(Rc2a)AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；(Rc2b)氢、(1-4C)烷氧羰基、三氟甲基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；(Rc2e)(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括成对双取代)，各取代基独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷酰基、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其一-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-O-P(OH)2及其单-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]以及氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代：膦酸基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、次膦酸基[-P(OH)2及其单-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)P-((1-4C)烷基)N-、氟(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-[(1-4C)烷基S(O)q-中的(1-4C)烷基基团任选被一个选自以下的取代基取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷酰基、磷酰基[-O-P(O)(OH)2及其单-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-O-P(OH)2及其单-、二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氨基、氰基、卤代、三氟甲基、(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧羰基、羧基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷氧羰基氨基、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基、(1-4C)烷基氨基羰基、二((1-4C)烷基)氨基羰基、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-以及包含AR2a、AR2b、AR3a、AR3b形式的AR2和AR3的基团)]、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)、以及包含AR2a、AR2b、AR3a、AR3b形式的AR2和AR3的基团}；(Rc2d)R14C(O)O(1-6C)烷基，其中R14为AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基((1-4C)烷基任选被(1-4C)烷氧羰基或羧基取代)、苯甲氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选取代，同(Rc2c)定义}；(Rc2e)R15O-，其中R15为苯甲基、(1-6C)烷基{任选取代，同(Rc2c)定义}、CY1、CY2或AR2b；(Rc3)氢、氰基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧羰基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、或式(Rc3a)(Rc3a)其中X00为-OR17、-SR17、-NHR17和-N(R17)2；其中R17为氢(当X00为-NHR17和-N(R17)2时)，以及R17为(1-4C)烷基、苯基或AR2(当X00为-OR17、-SR17和-NHR17)；R16为氰基、硝基、(1-4C)烷基磺酰基、(4-7C)环烷基磺酰基、苯基磺酰基、(1-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧羰基；(Rc4)三苯甲基、AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b；(Rc5)RdOC(Re)＝CH(C＝O)-、RfC(＝O)C(＝O)-、RgN＝C(Rh)C(＝O)-或RiNHC(R)＝CHC(＝O)-，其中Rd为(1-6C)烷基；Re为氢或(1-6C)烷基，或Rd和Re一起构成(3-4C)亚烷基链；Rf为氢、(1-6C)烷基、羟基(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基、-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、羟基(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基、二-(1-4C)烷基氨基(2-6C)烷氧基；Rg为(1-6C)烷基、羟基或(1-6C)烷氧基；Rh为氢或(1-6C)烷基；Ri为氢、(1-6C)烷基、AR1、AR2、AR2a、AR2b；Rj为氢或(1-6C)烷基；其中AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-元或6-元完全不饱和(也就是最大程度不饱和)单环杂芳基环，它包含最多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果环没有因此被季铵化，则可通过环氮原子连接；AR2a为部分氢化型AR2(也就是AR2环系保留部分不饱和而非完全不饱和)，通过环碳原子连接，或者如果环没有因此被季铵化，则通过环氮原子连接；AR2b为完全氢化型AR2(也就是AR2环系完全饱和)，通过环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-元、9-元或10-元完全不饱和(也就是最大程度不饱和)双环杂芳基环，它包含最多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成双环系的任何一个环的环碳原子连接；AR3a为部分氢化型AR3(也就是AR3环系保留部分不饱和而非完全不饱和)，通过构成双环环系的任何一个环中的环碳原子连接，或者如果环没有因此被季铵化，则通过环氮原子连接；AR3b为完全氢化型AR3(也就是AR3完全饱和)，通过双环系的任何一个环中的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-元或14-元完全不饱和(也就是最大程度不饱和)三环杂芳基环，它包含最多4个独立选自O、N和S的杂原子(但不包含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；AR4a为部分氢化型AR4(也就是AR4环系保留部分不饱和而非完全不饱和)，通过构成三环环系的任何环的环碳原子连接，或者如果环没有因此被季铵化，则通过环氮原子连接；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环。