[发明专利]治疗肿瘤用的喹唑啉衍生物

摘要

本发明涉及分子式(I)的喹唑啉衍生物、其制备方法、含其的药物组合物以及其在控制和/或治疗实体肿瘤疾病中用作抗入侵剂的药物的制造方面的应用，其中Q1、Z、m、R1、R2、R3和Q2各自具有说明书中所定义的任何含义。

主权项

1.分子式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：其中m是0、1、2或3；各R1基团可以相同或不同，它选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰胺基、(3-6C)炔酰胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰胺基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基或分子式Q3-X1-的基团，其中X1是直接的化学键或选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、OC(R4)2、SC(R4)2和N(R4)C(R4)2，其中R4是氢或(1-6C)烷基，和Q3是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或(R1)m是(1-3C)亚烷基二氧基，和其中通过将选自下列的基团插入链中而任选地隔开在R1取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中相邻的碳原子：O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R5是氢或(1-6C)烷基，和其中在R1取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选地在端部CH2＝或HC≡处带有选自下列的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或分子式Q4-X2-的基团，其中X2是直接的化学键或选自CO和N(R6)CO，其中R6是氢或(1-6C)烷基，和Q4是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，和其中在R1取代基内的任何CH2或CH3基团在所述的各CH2或CH3基团上任选地带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或分子式-X3-Q5的基团，其中X3是直接的化学键或选自O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、C(R7)2O、C(R7)2S和N(R7)C(R7)2，其中R7是氢或(1-6C)烷基，和Q5是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，和其中在R1上的取代基内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，它们选自下述取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基或分子式-X4-R8的基团，其中X4是直接的化学键或选自O和N(R9)，其中R9是氢或(1-6C)烷基，和R8是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基或分子式-X5-Q6的基团，其中X5是直接的化学键或选自O、CO和N(R10)，其中R10是氢或(1-6C)烷基，和Q6是任选地带有1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，且选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，和其中在R1上的取代基内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代或硫代取代基；R2是氢或(1-6C)烷基，R3是氢或(1-6C)烷基，Z是直接的化学键或选自O、S、SO、SO2、N(R11)、CO、CH(OR11)、CON(R11)、N(R11)CO、SO2N(R11)、N(R11)SO2、OC(R11)2、SC(R11)2和N(R11)C(R11)2，其中R11是氢或(1-6C)烷基，Q1是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或当Z是直接的化学键或O时，Q1可以是(1-6C)烷基、(2-8C)环烯基、(2-8C)炔基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基，和其中，通过将选自下列的基团插入链中而任选地隔开在Q1-Z-基团内任何(2-6C)亚烷基链中相邻的碳原子：O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R12是氢或(1-6C)烷基，和其中在Q1-Z-基团内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选地在端部CH2＝或HC≡处带有选自下列的取代基：卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或分子式Q7-X6-的基团，其中X6是直接的化学键或选自CO和N(R13)CO，其中R13是氢或(1-6C)烷基，和Q7是芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，和其中在Q1-Z-基团内的任何CH2或CH3基团在所述的各CH2或CH3基团上任选地带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基或选自下列的取代基：羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或分子式-X7-Q8的基团，其中X7是直接的化学键或选自O、S、SO、SO2、N(R14)、CO、CH(OR14)、CON(R14)、N(R14)CO、SO2N(R14)、N(R14)SO2、C(R14)2O、C(R14)2S和N(R14)C(R14)2，其中R14是氢或(1-6C)烷基，和Q8是芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，和其中在Q1-Z-基团内的任何芳基、杂芳基或杂环基任选地带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，它们选自下述取代基：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基或分子式-X8-R15的基团，其中X8是直接的化学键或选自O和N(R16)，其中R16是氢或(1-6C)烷基，和R15是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或分子式-X9-Q9的基团，其中X9是直接的化学键或选自O、CO和N(R17)，其中R17是氢或(1-6C)烷基，和Q9是任选地带有1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，且选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，和其中在Q1-Z-基团内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代或硫代取代基；Q2是分子式Ia的芳基：其中G1选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、(3-6C)链烯酰胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰胺基、(3-6C)炔酰胺基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰胺基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)链烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)链烷磺酰基氨基，或分子式-X10-R18-的基团，和其中X10是直接的化学键或选自O和N(R19)，其中R19是氢或(1-6C)烷基，和R18是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或分子式-X11-Q10的基团，其中X11是直接的化学键或选自O、S、SO、SO2、N(R20)、CO、CH(OR20)、CON(R20)、N(R20)CO、SO2N(R20)、N(R20)SO2、C(R20)2O、C(R20)2S和N(R20)C(R20)2，其中R20是氢或(1-6C)烷基，和Q10是任选地带有1或2个取代基的芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，所述取代基可以相同或不同，且选自卤素、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基，和在Q10内的任何杂环基任选地带有1或2个氧代或硫代取代基；和各G2、G3、G4和G5可以相同或不同，且选自下列取代基：氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或G1和G2一起形成下式的基团：-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-，-CH＝N-CH＝N-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝N-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-S-，-S-CH2-CH2-，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-S-CH2-S-，-S-CH2-CH2-S-，-CH＝CH-NH-，-NH-CH＝CH-，-CH2-CH2-NH-，-NH-CH2-CH2-，-N＝CH-NH-，-NH-CH＝N-，-NH-CH2-NH-，-O-CH＝N-，-N＝CH-O-，-S-CH＝N-，-N＝CH-S-，-O-CH2-NH-，-NH-CH2-O-，-S-CH2-NH-，-NH-CH2-S-，-O-N＝CH-，-CH＝N-O-，-S-N＝CH-，-CH＝N-S-，-O-NH-CH2-，-CH2-NH-O-，-S-NH-CH2-，-CH2-NH-S-，-NH-N＝CH-，-CH＝N-NH-，-NH-NH-CH2-，-CH2-NH-NH-，-N＝N-NH-或-NH-N＝N-，或G1具有此前所定义的任何含义，以及G2和G3一起或G3和G4一起形成下式的基团：-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-，-CH＝N-CH＝N-，-N＝CH-CH＝N-，-N＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝N-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH2-CH2-O-，-O-CH2-CH2-，-CH2-CH2-S-，-S-CH2-CH2-，-O-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-S-CH2-S-，-S-CH2-CH2-S-，-CH＝CH-NH-，-NH-CH＝CH-，-CH2-CH2-NH-，-NH-CH2-CH2-，-N＝CH-NH-，-NH-CH＝N-，-NH-CH2-NH-，-O-CH＝N-，-N＝CH-O-，-S-CH＝N-，-N＝CH-S-，-O-CH2-NH-，-NH-CH2-O-，-S-CH2-NH-，-NH-CH2-S-，-O-N＝CH-，-CH＝N-O-，-S-N＝CH-，-CH＝N-S-，-O-NH-CH2-，-CH2-NH-O-，-S-NH-CH2-，-CH2-NH-S-，-NH-N＝CH-，-CH＝N-NH-，-NH-NH-CH2-，-CH2-NH-NH-，-N＝N-NH-或-NH-N＝N-，当G1和G2一起、G2和G3一起或G3和G4一起键合时，所形成的9或10个原子数的双环杂芳环或杂环在双环的杂芳基或杂环部分任选地带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，和如此形成的任何双环杂环任选地带有1或2个氧代或硫代取代基。