[发明专利]作为Aβ－蛋白生产抑制剂的环状内酰胺

摘要

本发明涉及式(I)的新型环状丙二酰胺、其药物组合物和使用方法。这些新型化合物能抑制淀粉样前体蛋白的加工，更具体说，能抑制Aβ－肽的生产，从而起着防止淀粉样蛋白神经沉积的形成。更具体说，本发明涉及与β－淀粉样蛋白生产有关的神经学障碍如阿尔茨海默病和唐氏综合征的治疗。

主权项

1.式(I)的化合物或其立体异构体、药物上可接受的盐或其前药：其中：L是-NR26C(＝O)-、-C(＝O)NR26-、-NR26C(＝O)O-、-OC(＝O)NR26，或-NR26C(＝O)NR26-；R3是-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)l-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-O-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-S(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-S(＝O)2-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-N(R7b)C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-C(＝O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)l-N(R7b)S(＝O)2-(CR7R7a)m-R4，或-(CR7R7a)l-S(＝O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n是0、1、2、或3；m是0、1、2、或3；l是1、2、或3；环C是1个3-8元的碳环，其中该碳环是饱和或部分饱和的；任选地，该碳环含有1个选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-N(R20)-的杂原子；和其中该碳环是被0-4个R21取代的；R4是H，OH，OR14a，被0-3个R4a取代的C1-C8烷基，被0-3个R4a取代的C2-C8链烯基，被0-3个R4a取代的C2-C8炔基，被0-3个R4b取代的C3-C10碳环，被0-3个R4b取代的C6-C10芳基，或5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R4b取代；R4a在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，F，Cl，Br，I，NR15R16，CF3，被0-3个R4b取代的C3-C10碳环，被0-3个R4b取代的C6-C10芳基，和5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R4b取代；R4b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；R6是H，被0-3个R6a取代的C1-C6烷基；被0-3个R6b取代的C3-C10碳环；或被0-3个R6b取代的C6-C10芳基；R6a在每次出现时独立地选自下列基团：H，C1-C6烷基，OR14，Cl，F，Br，I，＝O，CN，NO2，NR15R16，芳基和CF3；R6b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基和C1-C4卤代烷氧基；R7在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，CF3，C1-C4烷基，被0-5个R7c取代的苯基；R7a在每次出现时独立地选自下列基团：H，Cl，F，Br，I，CN，CF3和C1-C4烷基；R7b在每次出现时独立地选自下列基团：H和C1-C4烷基；R7c在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，CF3，C1-C4烷氧基和C1-C4烷基；B是5-10元的内酰胺；其中该内酰胺是饱和的、部分饱和的或不饱和的；其中每个额外的内酰胺碳被0-2个R11取代；和任选地，该内酰胺含有1个选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R10)-的额外的杂原子；R10是H，C(＝O)R17，C(＝O)OR17，C(＝O)NR18R19，S(＝O)2NR18R19，S(＝O)2R17；任选地被0-3个R10a取代的C1-C6烷基；被0-4个R10b取代的C6-C10芳基；被0-3个R10b取代的C3-C10碳环；或5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R10b取代；R10a在每次出现时独立地选自下列基团：H，C1-C6烷基，OR14，Cl，F，Br，I，＝O，CN，NO2，NR15R16，CF3，被0-4个R10b取代的芳基，被0-3个R10b取代的C3-C10碳环，或5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R10b取代；R10b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；R11在每次出现时独立地选自下列基团：H，C1-C4烷氧基，Cl，F，Br，I，＝O，CN，NO2，NR18R19，C(＝O)R17，C(＝O)OR17，C(＝O)NR18R19，S(＝O)2NR18R19，CF3；任选地被O-3个R11a取代的C1-C6烷基；被0-3个R11b取代的C6-C10芳基；被0-3个R11b取代的C3-C10碳环；和5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R11b取代；R11a在每次出现时独立地选自下列基团：H，C1-C6烷基，OR14，Cl，F，Br，I，＝O，CN，NO2，NR15R16，CF3，被0-3个R16b取代的苯基；被0-3个R11b取代的C3-C6环烷基；和5-6元杂环，含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-6元杂环被0-3个R11b取代；R11b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；另外，相邻原子上的两个R11取代基可以连接在一起形成一个5-6元的杂芳基稠合基团，其中所述5-6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中所述5-6元杂芳基稠合基团被0-3个R13取代；另外，在同一个或相邻的碳原子上的两个R11取代基可以连接在一起形成一个被0-3个R13取代的C3-C6碳环；另外，相邻原子上的两个R11取代基可以连接在一起形成一个苯并稠合基团，其中所述苯并稠合基团被0-4个R13取代；W是-(CR8R8a)p-；p是0、1、2、3或4；R8和R8a在每次出现时独立地选自下列基团：H、F、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基和C3-C8环烷基；X是一个键；被0-3个Rxb取代的C6-C10芳基；被0-3个Rxb取代的C3-C10碳环；或被0-2个Rxb取代的5-10元杂环；Rxb在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；Y是一个键或-(CR9R9a)t-V-(CR9R9a)u-；t是0、1、2或3；u是0、1、2或3；R9和R9a在每次出现时独立地选自下列基团：H、F、C1-C6烷基和C3-C8环烷基；V是一个键，-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N(R19)-、-C(＝O)NR19b-、-NR19bC(＝O)-、-NR19bS(＝O)2-、-S(＝O)2NR19b-、-NR19bS(＝O)-、-S(＝O)NR19b-、-C(＝O)O-、或-OC(＝O)-；Z是H；被1-3个R12取代的C1-C8烷基；被1-3个R12取代的C2-C4链烯基；被1-3个R12取代的C2-C4炔基；被0-3个R12a取代的C1-C8烷基；被0-3个R12a取代的C2-C4链烯基；被0-3个R12a取代的C2-C4炔基；被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；或5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R12b取代；R12在每次出现时独立地选自下列基团：被0-4个R12b取代的C6-C10芳基；被0-4个R12b取代的C3-C10碳环；和5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R12b取代；R12a在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，-C(＝O)NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；R12b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；R13在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R14是H，被0-4个R14b取代的苯基，被0-4个R14b取代的苄基，C1-C6烷基，C2-C6烷氧基烷基，或C3-C6环烷基；R14a是H、C6-C10芳基、苄基、杂环或C1-C4烷基；R14b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；R15在每次出现时独立地选自下列基团：H、C1-C6烷基，芳基-(C1-C6烷基)，其中该芳基被0-4个R15b取代，(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R15b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；R16在每次出现时独立地选自下列基团：H、C1-C6烷基，苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R17是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基烷基、被0-4个R17a取代的芳基或被0-4个R17a取代的-CH2-芳基；R17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、-F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-NH2、-N(CH3)2或C1-C4卤烷基；R18在每次出现时独立地选自下列基团：H、C1-C6烷基，苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R19在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-C6烷基，苯基、苄基、苯乙基、(C1-C6烷基)-C(＝O)-和(C1-C6烷基)-S(＝O)2-；R20是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；任选地被0-2个R20a取代的C1-C6烷基；被0-4个R20b取代的C6-C10芳基；被0-3个R20b取代的C3-C10碳环；或5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-10杂环被0-3个R20b取代；R20a在每次出现时独立地选自下列基团：H、C1-C6烷基、OR14、F、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3、被0-4个R20b取代的芳基和被0-4个R20b取代杂环；R20b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；R21在每次出现时独立地选自下列基团：H、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR18R19、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、CF3；任选地被0-3个R21a取代的C1-C6烷基；被0-3个R21b取代的C6-C10芳基；被0-3个R21b取代的C3-C10碳环；和5-10元杂环，含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-1 0杂环被0-3个R21b取代；R21a在每次出现时独立地选自下列基团：H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3个R21b取代的苯基；被0-3个R21b取代的C3-C6环烷基；和5-6元杂环，含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述5-6元杂环被0-3个R21b取代；R21b在每次出现时独立地选自下列基团：H，OH，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NR15R16，CF3，乙酰基，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，C1-C6烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤烷基，C1-C4卤代烷氧基和C1-C4卤烷基-S-；另外，相邻原子上的两个R21取代基可以连接在一起形成一个5-6元的杂芳基稠合基团，其中所述5-6元杂芳基稠合基团含有1或2个选自N、O和S的杂原子，其中所述5-6元杂芳基稠合基团被0-3个R23取代；另外，在同一个或相邻的碳原子上的两个R21取代基可以连接在一起形成一个被0-3个R23取代的C3-C6碳环；另外，相邻原子上的两个R21取代基可以连接在一起形成一个苯并稠合基团，其中所述苯并稠合基团被0-4个R23取代；R23在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16和CF3；R26是H；被0-3个R26a取代的C1-C6烷基；被0-3个R26b取代的C3-C10碳环；或被0-3个R26b取代的C6-C10芳基；R26a在每次出现时独立地选自下列基团：H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、芳基和CF3；和R26b在每次出现时独立地选自下列基团：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基和C1-C4卤代烷氧基。