[发明专利]具有IKB－激酶抑制活性的取代的β－咔啉

摘要

式(I)化合物适于制备用于预防和治疗其病程涉及IκB激酶活性增加的病症的药物。

主权项

1.式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物的生理可耐受盐，其中B6、B7、B8和B9独立地选自碳原子和氮原子，其中B6、B7、B8和B9当中不能同时有两个以上的氮原子；其中在a)情况下取代基R1、R2和R3彼此独立地为1.1.氢原子，1.2.卤素，1.3.-CN，1.4.-COOH，1.5.-NO2，1.6.-NH21.7.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基未取代或者被下列基团彼此独立地单取代至五取代1.7.1苯基，所述苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)-烷基单取代至五取代，1.7.2卤素，1.7.3-NH2，1.7.4-OH，1.7.5-COOR16，其中R16是氢原子或-(C1-C10)-烷基，1.7.6-NO2，1.7.7-S(O)y-R14，其中y是0、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，其中R13彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，1.7.8  -O-苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，1.7.9  选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，1.7.10-(C3-C7)-环烷基或1.7.11＝O，1.8.-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，1.9.-NH-C(O)-R15，其中R15是1.9.1  选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，其中所述基团未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-CF3、苄基或-(C1-C10)烷基彼此独立地单取代至五取代，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，1.9.2-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基或-O-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，1.9.3-(C3-C7)-环烷基，1.9.4-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，或者1.9.5苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-O-(C1-C10)-烷基、-CN、-CF3、-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者苯基上的两个取代基形成二氧杂环戊烷环，1.10.-S(O)y-R14，其中R14和y如上文1.7.7中所定义，1.11.-C(O)-R12，其中R12是苯基或-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，1.12.-C(O)-O-R12，其中R12如上文11.中所定义，1.13.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，1.14.-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，1.15.-O-(C0-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，1.16.-(C1-C4)-烷基-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，1.17.-CF3或1.18.-CF2-CF3，R4是1.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，2.-CF3，3.-CF2-CF3，4.-CN，5.-S(O)y-R14，其中R14和y如上文1.7.7中所定义，6.-NH2，7.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基被下列基团彼此独立地单取代至五取代7.1苯基，其中所述苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)-烷基单取代至五取代，7.2卤素，7.3-NH2，7.4-OH，7.5-COOR16，其中R16是氢原子或-(C1-C10)-烷基，7.6-NO2，7.7-S(O)y-R14，其中y是0、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，其中R13彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，7.8-O-苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，7.9选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、噻吩、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、或硫代吗啉，7.10-(C3-C7)-环烷基或7.11＝O，8.-N(R17)2，其中R17彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-(C1-C10)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，9.-NH-C(O)-R15，其中R15是9.1选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、呲嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，其中所述基团未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-CF3、苄基或-(C1-C10)烷基彼此独立地单取代至五取代，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，9.2-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基或-O-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，9.3-(C3-C7)-环烷基，9.4-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，条件是-N(R13)2不是-NH2，或者9.5苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-O-(C1-C10)-烷基、-CN、-CF3、-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者苯基上的两个取代基形成二氧杂环戊烷环，10.-C(O)-R12，其中R12是苯基或-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基或苯基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，11.-C(O)-O-R12，其中R12如上文10.中所定义，12.-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，13.-O-(C0-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，或14.-(C1-C4)-烷基-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，R5是1.氢原子，2.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，3.-C(O)-R9，其中R9是-NH2、-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文7.1-7.4下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，或者4.-S(O)2-R9，其中R9如上文3.中所定义，或者R4和R5与它们所键合的原子一起形成杂环，或者R3和R5与它们所键合的原子一起形成在环中含有另外的氧原子的杂环，且R6、R7和R8彼此独立地为氢原子或甲基，或者在b)情况下取代基R1、R2和R4彼此独立地如上文情况a)中1.1-1.18下面所定义，R3是1.-CF3，2.-CF2-CF3，3.-CN，4.-COOH，5.-NO2，6.-NH2，7.-O-(C1-C10)-烷基，其中烷基未取代或者被下列基团彼此独立地单取代至五取代7.1苯基，所述苯基未取代或者被卤素或-O-(C1-C4)-烷基单取代至五取代，7.2卤素，7.3-NH2，7.4-OH，7.5-COOR16，其中R16是氢原子或-(C1-C10)-烷基，7.6-NO2，7.7-S(O)y-R14，其中y是0、1或2，R14是-(C1-C10)-烷基、苯基，所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基单取代至五取代，氨基或-N(R13)2，其中R13彼此独立地为氢原子、苯基、-(C1-C10)-烷基、-C(O)-(C1-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C7)-烷基、-C(O)-O-苯基、-C(O)-NH-苯基、-C(O)-O-(C1-C7)-烷基、-S(O)y-R14，其中R14和y如上所定义，并且其中烷基或苯基分别未取代或被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，或者R13与其所键合的氮原子一起形成具有5-7个环原子的杂环，7.8-O-苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，7.9选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，7.10-(C3-C7)-环烷基或7.11＝O，8.-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，9.-NH-C(O)-R15，其中R15是9.1选自下列的基团：吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、吡唑烷、呋喃、吗啉、吡啶、哒嗪、吡嗪、氧杂环戊烷、咪唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、异噻唑烷、2-异噻唑啉、噻吩或硫代吗啉，其中所述基团未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-CF3、苄基或-(C1-C10)烷基彼此独立地单取代至五取代，其中所述烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，9.2-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基或-O-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，9.3-(C3-C7)-环烷基，9.4-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7下面所定义，或者9.5苯基，其中所述苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基、-O-(C1-C10)-烷基、-CN、-CF3、-(C1-C10)-烷基彼此独立地单取代至五取代，其中该烷基被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至三取代，或者苯基上的两个取代基形成二氧杂环戊烷环，10.-S(O)y-R14，其中R14和y如上文1.7.7中所定义，11.-C(O)-R12，其中R12是苯基或-(C1-C7)-烷基，其中所述烷基或苯基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，12.-C(O)-O-R12，其中R12如上文11.中所定义，13.-(C1-C10)-烷基，其中所述烷基未取代或者被如上文1.7.1-1.7.11下面所定义的取代基彼此独立地单取代至五取代，14.-O-(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基，15.-O-(C0-C4)-烷基-(C3-C7)-环烷基，或16.-(C1-C4)-烷基-N(R13)2，其中R13如上文1.7.7中所定义，R5如上文情况a)中的R5所定义，R6、R7和R8彼此独立地为氢原子或甲基。