[发明专利]制备α－磺酰基异羟肟酸衍生物的方法

摘要

采用本发明的新方法，制备通式(I)的化合物，该化合物作为基体金属蛋白酶(MMP)和TNF－α转化酶(TACE)抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、肾素抑制剂、抗血栓形成制剂和5－脂氧合酶抑制剂，可能是很重要的。

主权项

1.一种制备通式V的α-磺酰基衍生物或其药物盐的方法：式中Z为H、OH、-NYOX、-OR5、或-NR5R6；X为氢、1-6个碳原子的烷基、苄基、羟乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、或四羟基吡喃基；Y为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-10个原子的杂芳基、5-10个原子的杂环烷基；其中所述Y的烷基、芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(GH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R1和R2各自独立为氢；6-10个碳原子的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-10个原子的杂芳基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基；或R1和R2与固定它们的碳原子一起形成具有3-8个碳原子的环烷基环或5-10个原子的杂环烷基环；其中芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、链烯基、和炔基，还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2MR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基，-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R3为1-18个碳原子的烷基、具有1-3个双键的2-18个碳原子的链烯基、具有1-3个三键的2-18个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、5-10个原子的杂环烷基、6-10个碳原子的芳基、具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的5-6个原子的杂芳基；其中所述R3的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基，芳基、和杂芳基，还可在能取代的任一原子上用1-3个选自卤素、1-6个碳原子的烷基取代基取代；具有1-3个双键的2-6个碳原子的链烯基；具有1-3个三键的2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR5、＝O、-CN、-COR5、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR5R6、-S(O)nR5、-OPO(OR5)OR6、-PO(OR5)R6、-OC(O)OR5、-OR5NR5R6、-OC(O)NR5R6、-C(O)NR5OR6、-COOR5、-SO3H、-NR5R6、-N[(CH2)2]2NR5、-NR5COR6、-NR5COOR6、SO2NR5R6、-NO2、-N(R5)SO2R6、-NR5CONR5R6、-NR5C(＝NR6)NR5R6、-NR5C(＝NR6)N(SO2R5)R6、-NR5C(＝NR6)N(C＝OR5)R6、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR5R6、苯基、杂芳基、和5-10个原子的杂环烷基；R4为氢；芳基；芳烷基；杂芳基；杂芳烷基；1-6个碳原子的烷基；3-6个碳原子的环烷基；-C(O)nR5、-CONR5R6、或SO2R5；R5和R6各自独立为氢、还可是取代的芳基；具有1-3个选自N、NR4、O和S杂原子的4-8个原子的杂芳基；3-6个碳原子的环烷基；5-10个原子的杂环烷基；1-18个碳原子的烷基；2-18个碳原子的链烯基或2-18个碳原子的炔基；或R5和R6与固定它们的氮原子一起形成具有5-10个原子的杂环烷基环；和n为1或2；该方法包括在醚有机溶剂中存在金属氢化物或酰胺碱的情况下，在温度约-78℃至约30℃，使通式III的磺酰氯与通式IV的羰基化合物反应，生成通式V的α-磺酰基羰基化合物：                      R3′SO2FIII式中R3′与上面对R3规定的相同，附带的条件是，R3′不包含在碱性条件下能生成阴离子的基团；式中Z为H、OH、NYOX、-NR5R6、或-OR5，X、Y、R1、R2、R5和R6与上面规定的相同；在反应过程中保护任何反应性取代基，然后脱去保护；如果需要，将任何手性或立体异构体产品进一步分离成单独的异构体。