[发明专利]芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂

摘要

本发明公开了一种治疗方法,其包括给患有与病理性基质金属蛋白酶活性有关的病症的宿主施用有效量的芳族砜异羟肟酸化合物,其对一种或多种基质金属蛋白酶(MMP),如MMP－2、MMP－9和MMP－3具有优异的抑制活性,同时基本上很少抑制至少MMP－1。也公开了具有那些选择活性的金属蛋白酶抑制剂化合物、制备这些化合物的方法和含有抑制剂的药物组合物。所述化合物相应于式(B)的结构。

主权项

1.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的病症的宿主哺乳动物的方法，该方法包括向患有所述病症的哺乳动物宿主施用有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其可药用盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中一种或多种的活性，同时对MMP-1显示相当低的抑制活性，所述化合物的结构对应于下式B：其中，R20是-NH-O-R14，其中R14是氢、可药用阳离子或C(W)R25，其中W是O或S，和R25选自下述基团：C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基、芳基-C1-C6烷氧基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子：(i)未被取代，或(ii)被一个或两个独立地选自下述基团的取代基取代：C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳基C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基和C1-C6烷酰基，或(iii)其中氨基-C1-C6烷基中的氮原子和两个与之连接的取代基形成5-8元杂环或杂芳环；g为2；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z之一选自：C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中剩余的两个是CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下述的基团：NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，同时X、Y和Z中剩余的一个基团是CR8R9，或(c)n＝0，X、Y和Z一起构成选自下述的基团：其中，波浪线表示与所给环的原子所成的键；R6和R6′独立地选自下述基团：氢、甲酰基、磺基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基羰基、羟基羰基羰基、C1-C6烷基羰基羰基、R8R9-氨基羰基羰基、C1-C6烷酰基、芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6烷氧基-C1-C6烷基)-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6三氟甲基烷基、C1-C6全氟烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂芳羰基、杂环羰基、C3-C8杂环烷基、C3-C8杂环烷基羰基、芳基、C5-C6杂环基、C5-C6杂芳基、C3-C8环烷基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、杂芳基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、芳基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C5-C6杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6烷基、C1-C4烷氧基羰基-C1-C6烷基、氨基羰基、C1-C6烷基(R8N)亚氨基羰基、芳基(R8N)亚氨基羰基、C5-C6-杂环基(R8N)亚氨基羰基、芳硫基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C3-C6链烯基、C1-C4烷硫基-C3-C6链烯基、C5-C6杂芳基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷酰基、羟基-C1-C6烷酰基、巯基-C1-C6烷酰基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C5烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9(R8)亚氨基甲基、NR8R9-C1-C5烷基羰基、羟基-C1-C5烷基、R8R9-氨基羰基、R8R9-氨基羰基-C1-C6烷基羰基、羟基氨基羰基、R8R9-氨基磺酰基、R8R9-氨基磺酰基-C1-C6烷基、R8R9-氨基-C1-C6烷磺酰基和R8R9-氨基-C1-C6烷基；R7选自下述基团：芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、C3-C6-炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6羧基烷基和C1-C6羟基烷基；R8、R9、R10和R11独立地选自下述基团：氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、芳酰基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任意所述的硫基取代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一个或两个独立地选自下述基团的取代基取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基，或其中R8和R9或R10和R11与同它们相连的碳原子形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或R8和R10与同它们相连的原子一起形成5-8元碳环或形成含有一个或两个杂原子的5-8元杂环或杂芳环，所述杂原子是氮、氧或硫，其前提条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基；R12和R12′独立地选自下述基团：氢、C1-C6烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6烷基、环烷基、环烷基-C1-C6烷基、杂环烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、羟基羰基芳基-C1-C6烷基、氨基羰基-C1-C6烷基、芳氧基-C1-C6烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、芳硫基-C1-C6烷基、杂芳硫基-C1-C6烷基、任意所述的硫基取代基的亚砜或砜、全氟C1-C6烷基、三氟甲基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6烷基和氨基-C1-C6烷基，其中氨基烷基中的氮(i)未被取代，或(ii)被一个或两个独立地选自下述基团的取代基取代：C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基、环烷基和C1-C6烷酰基；R13选自下述基团：氢、苄基、苯基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6链烯基和C1-C6羟基烷基；-Q-A-R-E-Y是取代基，其中Q是含有一个或两个氮原子的5-7元杂环，并且两个氮原子之一与所给苯基相连，当Q是6-或7-元环时，剩余的基团(A-R-E-Y)连接在相对于所述与苯基相连的氮原子的4-位上，和当Q是5元环时，则连接在相对于氮原子的3-或4位上；A选自下述基团；(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17是氢、C1-C4烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18是氢、C1-C4烷基或苯基；或(14)A不存在，Q直接与R成键；R选自下述基团：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷基硫基烷基和杂环烷基硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基是(i)未被取代，或(ii)被一个或两个选自下述的基团取代：卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2亚烷基-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、烷酰基氨基和烷氧基羰基，当A是-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自下述基团：(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19是杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；(7)-S-；(8)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；或(9)E不存在，R直接与Y成键；和Y不存在或选自下述基团：氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳基氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基、芳烷基或杂环烷基(i)未被取代，或(ii)被一个或两个独立地选自下述的基团取代：烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基和氨基，其中氨基中的氮原子(i)未被取代，或(ii)被一个或两个独立地选自氢、烷基和芳烷基的基团取代。