[发明专利]环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂

摘要

本文公开了新的环形化合物及其盐,含这类化合物的药物组合物,及用这些化合物治疗蛋白酪氨酸激酶有关的疾病(例如免疫学和肿瘤学病症)的方法。

主权项

1.一种下式I的环形化合物或其盐：其中Q是：(1)5-元杂芳基环；(2)6-元杂芳基环；或(3)芳基环；可任选地被一个或多个基团R1取代；Z是：(1)一个单键；(2)-R15C＝CH-；或(3)-(CH2)m-，其中m是1至2；X1和X2各为氢，或者一起形成＝O或＝S；R1是：(1)氢或R6，其中R6是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环烷基，它们均为未被取代的或被Z1、Z2和一或多个(优选一或二个)Z3基团取代；(2)-OH或-OR6；(3)-SH或-SR6；(4)-C(O)2H，-C(O)qR6，或-O-C(O)qR6，其中q是1或2；(5)-SO3H或-S(O)qR6，(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NR7R8；(10)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(11)-Z4-N(R12)-Z5-R6；(12)-P(O)(OR6)2；R2和R3彼此独立地是：(1)氢或R6；(2)-Z4-R6；或(3)-Z13-NR7R8；R4和R5：(1)彼此独立地是氢或R6；(2)-Z4-N(R9)-Z5-NR10R11；(3)-N(R9)Z4R6；或(4)与它们所连接的氮原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和的杂环，该杂环是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代，并可任选地与一个本身是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代的苯环稠合；R7、R8、R9、R10、R11和R12；(1)彼此独立地是氢或R6；(2)R7和R8可以合起来是亚烷基、亚烯基或杂烷基，与它们所连接的氮原子构成一个3至8元饱和或不饱和环，该环是未被取代的或被Z1、Z2和Z3取代；或(3)R9、R10和R11中的任何两个可以合起来是亚烷基或亚烯基，与它们所连接的氮原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环，该环是未取代的或被Z1、Z2和Z3取代；R13是：(1)氰基；(2)硝基；(3)-NH2；(4)-NHO烷基；(5)-OH；(6)-NHO芳基；(7)-NHCOO烷基；(8)-NHCOO芳基；(9)-NHSO2烷基；(10)-NHSO2芳基；(11)芳基；(12)杂芳基；(13)-O烷基；或(14)-O芳基；R14是：(1)-NO2；(2)-COO烷基；或(3)-COO芳基；R15是：(1)氢；(2)烷基；(3)芳基；(4)芳基烷基；或(5)环烷基；Z1、Z2和Z3彼此独立地是：(1)氢或Z6，其中Z6是(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基或杂环烷基；(ii)被一个或多个相同或不同的基团(i)取代的基团(i)；或(iii)基团(i)或(ii)，其本身又被一个或多个以下关于Z1、Z2和Z3的定义的基团(2)至(16)所取代；(2)-OH或-OZ6；(3)-SH或-SZ6；(4)-C(O)qH，-C(O)qZ6或-O-C(O)qZ6；(5)-SO3H，-S(O)qZ6；或-S(O)qN(Z9)Z6；(6)卤素；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ7Z8；(10)-Z4-N(Z9)-Z5-NZ7Z8；(11)-Z4-N(Z10)-Z5-Z6；(12)-Z4-N(Z10)-Z5-H；(13)氧代基；(14)-O-C(O)-Z6；(15)Z1、Z2和Z3中的任何两个可以合起来是亚烷基或亚烯基，与它们所连接的原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环；或(16)Z1、Z2和Z3中的任何两个可以合起来是-O-(CH2)r-O-，其中r是1至5，与它们所连接的原子一起构成一个4-8元饱和或不饱和环；Z4和Z5彼此独立地是：(1)一个单键；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-；(4)-Z11-C(S)-Z12-；(5)-Z11-O-Z12-；(6)-Z11-S-Z12-；(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；或(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；Z7、Z8、Z9和Z10：(1)彼此独立地是氢或Z6；(2)Z7和Z8，或Z6和Z10，可以合起来是亚烷基或亚烯基，与它们所连接的原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环，该环是未被取代的或被Z1、Z2和Z3取代；或(3)Z7或Z8，与Z9一起，可以是亚烷基或亚烯基，与它们所连接的氮原子一起构成一个3-8元饱和或不饱和环，该环是未被取代的或被Z1、Z2和Z3取代；Z11和Z12彼此独立地是：(1)一个单键；(2)亚烷基；(3)亚烯基；或(4)亚炔基；和Z13是：(1)一个单键；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-；(4)-Z11-C(S)-Z12-；(5)-Z11-O-Z12-；(6)-Z11-S-Z12-；(7)-Z11-O-C(O)-Z12-；(8)-Z11-C(O)-O-Z12-；(9)-C(NR13)-；(10)-C(CHR14)-；或(11)-C(C(R14)2)-。条件是，该化合物不是以下化合物：(a)式(i)化合物其中R1a是烷基或-C(O)NHNH2；R2a和R3a独立地是氢，烷基，-C(O)-烷基；和R4a是氢，R5a是芳基、烷基取代的芳基、卤代芳基、芳烷基、环烷基或氨基；或者R4a是烷基，R5a是烷基或芳基；或者R4a和R5a与它们所连接的氮原子一起形成吗啉代基；(b)式(ii)或(iii)化合物其中X是氧或硫；R1b是氢，卤素，烷基或卤代烷基；R2b是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环烷基；R3b是烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环烷基；R4b是氢，烷基或芳烷基；R5b是氢，烷基，芳基，芳烷基，杂环或杂环烷基；(c)式(iv)化合物其中R4d和R5d独立地是氢，烷基，链烯基或苯基；R27是氢或烷基；(d)式(v)化合物其中R3e是苯基，吡啶基或嘧啶基，它们可任选地被卤素或烷基取代；R50和R51各自独立地是氢，卤素或烷基；R52和R53各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；R54和R56各自独立地是氢，卤素，烷基，硝基或氨基；R55是氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，卤代烷硫基或烷氧羰基；n是0或1；(e)式(vi)化合物其中R2f和R3f独立地是氢或烷基；R4f是氢或烷基；以及R5f是烷基，环烷基，芳基，烷基取代的芳基，卤代烷基取代的芳基，卤代芳基，烷氧基取代的芳基，硝基取代的芳基，芳基取代的芳基，芳烷基或杂芳基；或者R4f和R5f与它们所键合的氮原子一起形成一个吗啉基环；(f)式(vii)化合物其中R2g是H或-N＝O；R3g是H或烷基；R4g是H或烷基；以及R5g是烷基，芳基，或芳烷基；(g)式(viii)化合物其中R1h是烷基或卤代烷基；R57是烷基，烷氧基，链烯基，烯氧基，炔基，炔氧基，环烷基，环烯基，环烷氧基，环烯氧基或苯基；(h)式(ix)化合物其中R2i是氢或烷基；R3i是-C(O)-NH-(烷基)；和R58和R59独立地是氢，烷基或卤素；(i)式(x)化合物其中R5j是炔基；R61和R62独立地是烷氧基或卤代烷氧基；(j)式(xi)化合物其中R1k是氢，烷基，芳基或芳烷基；*R1k是烷基，芳基，芳烷基；R3k和R5k独立地是烷基，芳基或芳烷基；(k)式(xii)化合物其中R2m是氢或烷基；R3m是蒽醌、酞菁、甲、硝基芳基、二噁嗪、吩嗪或芪染料的基团；(1)式(xiii)化合物其中R1n是芳烷基或-(烷基)C(O)-(芳基)；R2n是氢，烷基，链烯基，羟烷基；和R3n是芳烷基；(m)式(xiv)化合物其中R2p和R3p独立地是氢，烷基，链烯基，烷氧基，-CHO，-C(O)-(烷基)，-COO-(烷基)，-(烷基)-COO-(烷基)，烷硫基烷基，或芳基；和R5p是任选被取代的苯基；(n)式(xv)、(xvi)或(xvii)化合物其中X是氧或硫；R2q是氢；R3q是任选取代的苯基；R4q是氢；R5q是任选取代的苯基；R2r和R3r各自独立地是氢，烷基或芳烷基；R4r是氢；和R5r是任选取代的苯基；(o)式(xviii)化合物其中X是氧或硫；R2s是氢；R3s是任选取代的苯基；R4s是氢；和R5s是任选取代的苯基；(p)下式化合物(q)下式化合物(r)下式化合物