[发明专利]帕罗西汀的制备方法

摘要

描述了制备帕罗西汀的方法，其中按照下列反应次序对4-(对-氟苯基)-3-羟甲基-1，2，3，6-四氢吡啶(II)的N-取代衍生物进行处理：用手性二膦酸配体的过渡金属催化氢化反应；(b)-OH衍生化反应及亲核取代，取代剂为芝麻酚；(c)N-酰化反应。此过程具有高度的立体选择性，可以导致富含所需异构体成分中间体的形成，后者可以定量地转化为帕罗西汀。

主权项

1.帕罗西汀的制备方法，其包括以下步骤：a)化合物(II)的氢化，其中R为乙基，所述的氢化反应于1.01×10⁶帕斯卡、120℃下，在醇性溶剂或卤代溶剂或它们的混合物中进行，所述的氢化反应通过手性二膦酸配体的过渡金属复合物来催化，所述过渡金属复合物选自下列化合物：{RuX(对-邻异丙基苯甲烷)[BINAP]}X^-，其中的X为卤原子；RuHCl[BINAP]₂；Ru2Cl₄[BINAP]₂(NEt₃)；Ru[BINAP](OAc)₂；或Ru[BINAP](CF₃CO₂)₂，从而生成了如下反应示意图所示的4R-对映体(III)，其对映体过量为至少80％：b)使化合物(III)与能将-OH基团转变为离去基团的甲磺酰氯试剂，于-20℃至+25℃的温度范围内及惰性溶剂及碱性化合物三乙胺存在下进行反应，接着用芝麻酚进行亲核取代，其中所述芝麻酚是在碱性化合物NaOH存在下以与醇性溶剂混合物的形式加入的，生成的混合物加热2-4小时，从而生成如下反应示意图所示的4R-对映体的衍生物(IV)：c)使用氯代甲酸苯基酯进行化合物(IV)的N-去烷基化，然后用碱处理生成的产物，生成帕罗西汀(I)：其中，BINAP的结构如下所示：