[发明专利]保存血红蛋白血液替代品的方法

说明书

相关申请

本申请是1998年10月14日提交的共同待审美国专利申请序列No.09/173,189的继续，美国专利申请序列No.09/173,189是1997年11月19日提交的现在放弃的共同待审美国专利申请序列No.08/974,658的部分继续申请，美国专利申请序列No.08/974,658是1995年6月7日提交的美国专利申请序列No.08/471,583，目前已颁布的专利5,691,452的继续，美国专利申请序列No.08/471,583是1995年6月2日提交的美国专利申请序列No.08/458,916，目前已颁布的专利5,840,852的部分继续申请，美国专利申请序列No.08/458,916是是1995年3月23日提交的美国专利申请序列No.08/409,337，目前已颁布的专利5,854,209的继续，这些申请的全部内容都通过在此引述而合并于本篇。

本发明的背景

存在一种用于治疗或预防由血液损失(如急性出血或在外科手术期间)引起的，由贫血症(如恶性贫血症或镰状细胞性贫血症)引起的，由休克(如容量缺损休克，过敏性休克，脓毒性休克或变态反应休克)引起的组织缺氧的血液替代品的需要。使用血液和血液组成作为血液替代品作这些用途充满着风险。如使用全血常常伴随着传播能使患者恢复复杂化的或导致患者致命的造成肝炎的病毒和造成AIDS的病毒的风险。此外，使用全血需要进行血液选型和交叉配血以避免免疫血液学上的麻烦和供体间的不相容性。

人类血红蛋白，作为血液替代品，具有渗透活性及运输和传递氧的能力，但它也具有快速从循环系统排除的不利之处，通过肾途径及通过血管壁，致使半衰期非常短，因此通常具有不满意的半衰期。并且，人类血红蛋白还常常被中毒量的内毒素，细菌和/或病毒污染。

非人类血红蛋白具有与人类血红蛋白相同的不足。此外，非人类源的血红蛋白还常常被蛋白质，如抗体的污染，这样会在受体内产生免疫系统反应。

以前，已经使用了至少四种其他种类的血液替代品，包括全氟化合物，合成血红蛋白类似物，脂质体-包裹的血红蛋白，和化学修饰的血红蛋白。然而，许多这些血液替代品一般具有短血管内停留时间，被循环系统作为外源物质排除，或滞留在肝脏，脾脏和其他组织中。并且，许多这些血液替代品与生命系统没有生物相容性。

因此，尽管制备血红蛋白-基血液替代品目前已很先进，但仍存在需要含有足够低量的污染物如内毒素，细菌，病毒，磷脂和非血红蛋白蛋白质以预防免疫系统反应及任何由于血液替代品输入引起的毒性作用的血液替代品。此外，血液替代品必须还能在环境条件下给组织运输和传递充分量的氧，并必须具有良好的血管内停留时间。

并且，较好地，血液替代品1)具有通常与全血的肿胀活性等同的肿胀活性，2)在没有交叉配血或敏感性测试的情况下，能被输入到大多数受体中，3)可使用最小的冷藏量长时间保存。

本发明的概述

本发明涉及保存脱氧血红蛋白血液替代品的方法，并涉及保存的脱氧血液替代品。

本发明涉及保存脱氧血红蛋白血液替代品的方法，包括将脱氧血红蛋白血液替代品保存在包括透明层压物料的氧屏障膜初级包装中，所说的膜在25℃及外界相对湿度约为50％条件下，单位大气压每24小时氧渗透量小于约1.0cc每100平方英寸(或约0.155cc每100平方厘米)。

本发明还涉及保存的脱氧血红蛋白血液替代品。所说的保存的血液替代品包括脱氧血红蛋白血液替代品和氧屏障膜初级包装。所说的氧屏障膜初级包装包括透明的层压物料，在25℃及外界相对湿度约为50％时，单位大气压每24小时氧渗透量小于约1.0cc每100平方英寸(或约0.155cc每100平方厘米)，脱氧血红蛋白血液替代品在其中密封，从而在基本上不含氧的环境中保存脱氧血红蛋白血液替代品。

本发明的一个优势是依据本发明的方法制备并储存的血红蛋白具有较高纯度及较长存放期。具有高氧屏障的初级包装使得初级包装在使用高屏障透明外包装前和除去透明外包装后能保护产品的稳定性。此外，透明初级包装可允许视觉检测产品状况。并且，本发明通过消除对保存血红蛋白血液替代品的其他屏障膜的需要而降低塑料和医疗上的浪费，其他屏障膜如透明外包装。

在室温下血液替代品能保存多达两年或更长时间，这是超过先有方法的显著改善。并且，含有本发明的提纯血红蛋白的一种血红蛋白可成功地在不同种受体中用作血液替代品，并且受体种类不会遭受显著的副作用。本发明的详细描述