[发明专利]在尿素或酰胺存在下β－内酰胺抗菌素的制备

说明书

本发明涉及在尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物存在下，制备β-内酰胺抗菌化合物的改进方法。

分离化合物如从含β-内酰胺抗菌素或其中间体的溶液中分离它们的最经济的途径是结晶。

已经推荐许多制备半合成β-内酰胺抗菌化合物如青霉素和头孢菌素的方法。这样的建议通常包括6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基头孢菌酸(cephalosporanicacid)(7-ACA)或其保护的衍生物的酰化，例如，酰基卤用于导入所要的酰基。例如在欧洲专利申请EP 0011513中，公开了一种制备两性离子抗菌素的方法，例如，通过在作为酸接受体的N-烷基吡咯酮存在下，用苯基甘氨酰卤或对羟基苯基甘氨酰卤酰化甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸或7-氨基头孢菌酸来制备氨苄青霉素、阿莫西林或先锋霉素。类似地，美国专利US.4248780公开了通过用尿素作为碱以苯基甘氨酰氯盐酸盐酰化甲硅烷基化的6-氨基青霉烷酸制备两性离子抗菌的氨苄青霉素。

此外，一些专利申请和专利公开了通过用从改性的D-2-氨基-(对-羟基苯基)乙酸的Dane盐衍生的混合酸酐酰化6-APA制备d-氨基酰基青霉烷酸衍生物的方法，如在德国专利申请1302847,2020133和2065879和英国专利1327270和1347979所述。

美国专利US 7358588公开了在叔胺存在下，适宜的Dane盐的混合酸酐与保护的衍生物反应制备D-α-氨基-对羟基苯基乙酰胺-青霉烷酸和头孢菌酸衍生物的改进方法。这类酰化反应称为Dane盐偶联反应。

然后，β-内酰胺抗菌化合物，通过加碱，接着过滤，从酸性水溶液中分离，该酸性水溶液由Dane盐偶联反应后反应混合物的酸性水解而得。

制备β-内酰胺抗菌化合物方法的主要缺点是不需要的副产物的结晶，在这中间β-内酰胺抗菌化合物的盐酸盐是最不受欢迎的化合物。这些不希望的副产物的结晶可以在水解或结晶过程的任何阶段发生。

β-内酰胺抗菌化合物的酸式盐的形成主要取决于Dane盐偶联反应的酸性水解期间的温度、pH值和时间。Dane盐偶联反应的水解期间的低温、低pH值和延长的时间导致相应β-内酰胺抗菌化合物的酸式盐的量增加。然而，在较高的温度下，在Dane盐偶联反应期间的水解期间，相应β-内酰胺的酸式盐的形成被减少，但在另一方面，β-内酰胺的裂解被提高。在Dane盐偶联反应的水解期间产生的β-内酰胺化合物的酸式盐的晶种存在下，促进β-内酰胺抗菌化合物的酸式盐的形成。特别是，在工业规模下比在实验室规模下，Dane偶联反应的水解期间晶种物质的形成被提高。因此，由Dane盐偶联反应得到的结晶产物常常含有不能接受水平的杂质。

发明人惊奇地发现，在Dane盐偶联反应后，在低温下加尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物，可以制备无相应β-内酰胺的酸式盐的β-内酰胺抗菌化合物。尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物也可以在粗品β-内酰胺抗菌化合物提纯期间加入。除了β-内酰胺盐酸盐的低含量外，这些方法还导致较高产率的最终产物。至今制备β-内酰的这一方法无论什么地方都未描述或建议过。

发明概述

本发明提供一种在尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物存在下，制备β-内酰胺抗菌化合物的改进方法。通过向β-内酰胺化合物的酸性溶液中加碱使β-内酰胺化合物结晶，该β-内酰胺化合物的酸性溶液通过向由以下方法获得的β-内酰胺化合物的溶液或悬浮液中加酸而得：

(a)在一种或多种有机溶剂中，6-氨基青霉烷酸、7-氨基头孢菌酸、7-氨基-3’-去乙酸基头孢菌酸或3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基头孢菌酸或其衍生物与包括D-苯基甘氨酸、D-对羟基苯基甘氨酸、D-2-(1,4-环己二烯-1-基)甘氨酸或(2-氨基噻唑-4-基)-(2-甲氧基亚氨基-乙酸)的任一化合物的Dane盐的混合酸酐进行酰化反应，或

(b)溶解或悬浮粗品β-内酰胺化合物于含有水和/或一种或多种有机溶剂的溶液中，其特征在于，向β-内酰胺化合物的溶液或悬浮液中加尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物。

在通过加碱开始结晶过程之前，通过加酸维持β-内酰胺化合物的溶液或悬浮液的pH值于所要求的pH值。取决于要制备的β-内酰胺化合物的类型，一般pH值维持于0.1-3.5和优选0.3-2.5。当以(a)法获得β-内酰胺化合物的溶液时，加酸有助于酰化反应的反应混合物的酸性水解。

加酸的温度优选-50℃-10℃，更优选-5℃-5℃和最优选-5℃-0℃。酸可以是任何酸，优选无机酸如盐酸、硝酸或硫酸，更优选盐酸。