[发明专利]在尿素或酰胺存在下β－内酰胺抗菌素的制备

权利要求书

1．通过加碱到β-内酰胺化合物的酸性溶液中制备结晶β-内酰胺化合物的方法，该β-内酰胺化合物的酸性溶液是由向以下方法所得的β-内酰胺化合物的溶液或悬浮液中加酸而得：

(a)在一种或多种有机溶剂中，6-氨基青霉烷酸、7-氨基头孢菌酸、7-氨基-3’-去乙酸基头孢菌酸或3-氯-7-氨基去乙酸基去甲基头孢菌酸或其衍生物与包括D-苯基甘氨酸、D-对羟基苯基甘氨酸、D-2-(1,4-环己二烯-1-基)甘氨酸或(2-氨基噻唑-4-基)-(2-甲氧基-亚氨基-乙酸)的任一化合物的Dane盐的混合酸酐进行酰化反应，或

(b)溶解或悬浮粗品β-内酰胺化合物于含水和/或一种或多种有机溶剂的溶液中，

其特性是加通式(A)和(B)的尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物于β-内酰胺化合物的溶液或悬浮液中：

R₄R₃N-CO-NR₁R₂    R₃-CO-NR₁R₂

       (A)                          (B)其中R₁、R₂、R₃和R₄各自选自氢、低级烷基或烯丙基，或

R₁和R₃形成-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CO-和-CH=CH-CO-，与-N-CO-N-一起形成5-或6-元环，(C₁-C₆)羟酸的(C₁-C₆)烷醇酯。

2．权利要求1的方法，其中通式(A)中的R¹、R²、R³和R⁴各自选自氢或甲基。

3．权利要求1或2的方法，其中当使用(a)所得的β-内酰胺化合物溶液时，加酸时的温度维持于-50°-10℃。

4．权利要求1-3任一项要求的方法，其中尿素或其衍生物和/或酰胺或其衍生物的量是0.001-7.5mol/molβ-内酰胺，优选0.1-5.25mol/molβ-内酰胺。

5．权利要求1-4任一项要求的方法，其中β-内酰胺抗菌素化合物的溶液含有一种或多种自(C₁-C₆)链烷醇或酮或(C₁-C₆)羟酸与(C₁-C₆)链烷醇的酯的共溶剂。

6．权利要求5的方法，其中，当使用(a)法所得β-内酰胺化合物的溶液时，在偶联反应之后加共溶剂或溶剂。

7．权利要求5或6的方法，其中(C₁-C₆)链烷醇或酮或酯的浓度为0.1％-60％。

8．权利要求1-7任一项的方法，其中，在加碱之前酸性溶液的pH值通过加酸维持于0.1-3.5，优选0.3-2.5。

9．权利要求8的方法，其中，所说的酸是盐酸。

10．权利要求1-9任一项的方法，其中，在结晶期间通过加碱pH维持在2.0-7.0，优选接近该β-内酰胺化合物的等电点。

11．权利要求1-10任一项的方法，其中，碱是无机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。

12．权利要求1-11任一项的方法，其中，在加碱之前加入晶种。

13．权利要求1-12任一项的方法，其中，结晶期间的温度维持在-10°-50℃，优选-5°-35℃。

14．权利要求1-13任一项的方法，其中，β-内酰胺化合物是青霉素和头孢菌素，优选氨苄青霉素、阿莫西林、先锋霉素、头孢氯、头孢羟氨苄、Cefetamet、头孢氨噻、头孢氨苄、头孢甘酸、头孢环己烯和头孢甲氧环烯胺。