[发明专利]放射性铼标记的葡聚糖类药剂及制备工艺

说明书

本发明涉及放射性标记药剂及制备工艺，具体涉及放射性铼标记的葡聚糖类药剂制备工艺。

淋巴肉瘤及其他淋巴性肿瘤对人体健康带来极大危害，开发此类疾病的药物是尚需解决的难题。

本发明的目的在于研制开发能自动导向定位于淋巴系统的放射性治疗药物。

本发明提供了一种放射性铼标记的葡聚糖药剂，该药剂是由以放射性铼标记的葡聚糖作为活性成份与药用辅料组成的。

本发明的另一目的是提供一种放射性铼标记的葡聚糖药剂的制备工艺，该工艺包括下列步骤：

(1)分级精制葡聚糖：

取药用葡聚糖，加2-10倍水，加热溶解，向溶液中加入乙醇，配制含乙醇浓度为30～50％溶液，去除分子量过大或过小的葡聚糖，收集平均分子量9～14万的葡聚糖、干燥得粗品；将粗品加2～10倍水溶解，活性炭吸附杂质，过滤，向溶液中加入乙醇，配制含乙醇浓度为30～50％溶液，收集平均分子量9～11万的葡聚糖，干燥得精制葡聚糖，葡聚糖含量按药典附录用旋光度法测定，分子量用乌氏粘度计法测定；

(2)制备葡聚糖冻干制剂：

处方：药用葡萄糖_90-140     10～30g

还原剂                    适量

辅料                      适量

 水                       1000ml

按配方比例称取葡聚糖，还原剂及其他药用辅料，加入注射用水到所需容量，搅拌成溶液，经垂熔漏斗过滤，调节pH至2～7，在无菌操作条件下分装入青霉素瓶内，每瓶装1～2ml进行冷冻干燥，充氮，加塞轧盖封装制成葡聚糖冻干制剂；

(3)制备放射性铼标记的葡聚糖注射液

将上述步骤制得的葡聚糖冻干制剂，注入放射性铼酸盐淋洗液1～5ml(5-30mCi)，放置20～100℃水浴中连续振摇5～30分钟，取样进行纸层析，用甲醇或生理盐水上行展开，取出凉干后，把层析纸条剪成10等分，分别用#型γ计数仪测定放射活性，标记的铼-葡聚糖的Rf=0，游离的-铼离子ReO₄的Rf=0.75左右，要求铼标记率≥90％，即得铼-葡聚糖注射液。

上述发明方法第(1)步骤得到的葡聚糖，经实验证明为下列结构：

式中Glu表示葡萄糖基

(1→6)表示1，6链或(1→3)表示1，3链。

本发明方法所述的放射性铼为¹⁸⁶铼或¹⁸⁸铼，还原剂为维生素C、CuCl₂、SnCl₂、亚硫酸钠、硫代硫酸钠或酒石酸等。药用辅料为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、海藻酸钠或羧甲基纤维素等。

用本发明方法制得的放射性铼标记的葡聚糖注射液，经动物试验表明该药能自动导向定位于淋巴系统等靶区部位，可作为抗肿瘤内放射治疗的定向新药制剂。

本发明的放射性铼标记的葡聚糖药剂动物试验结果如下：

取1.8～2kg家兔9只分3组，于家兔后肢趾间隙内各注射0.1ml188Re-葡聚糖(1mCi)注射后，于30分、60分、120分处死，解剖取腘淋巴结，心、肾、脾、肝、血液、肌肉各1g、分别置于小试管内，将试管分别放人#或r型计数器中，测定放置性强度，换算成每克脏器放射强度与腘淋巴结放射强度比值。

表一 家兔注射¹⁸⁸Re-葡聚糖后不同时间体内生物分布

结论：从上表数据表明¹⁸⁸Re-Dx浓集在淋巴结的数量远远高于其他组织，说明¹⁸⁸Re-Dx十分明显地能自动导向定位淋巴系统，对病变的淋巴系统能达到放射内照射治疗作用。

本发明方法简单，适于大量制备。

实例1、

取100克中分子量葡聚糖(药典规格)加5000毫升水，加热溶解成稀溶液，在此溶液中加入药用乙醇，将其配制成含乙醇为42％溶液，室温静置沉淀，滤掉不合适的葡聚糖，然后将母液再用乙醇调节至含乙醇44％溶液，室温静置沉淀，去掉上层母液，取出湿沉淀用无水乙醇脱水。沉淀抽滤于95℃干燥，即得粗品，粗品溶解于水中制成2％葡聚糖溶液，加活性炭，煮沸，过滤，母液再加乙醇调节至含乙醇42％的溶液，沉淀，干燥精品即得葡聚糖90。

实例2、

制剂配方

精制葡聚糖₉₀    30g

SnCl₂          35mg

山梨醇          30g