[发明专利]冠状动脉疾病的预测

说明书

发明背景

1.发明领域

本发明涉及一种症状发生前的分析，用于可能发生冠状动脉疾病及相关血管病个体的早期鉴定。本发明描述了基因特异性、蛋白特异性和表位特异性的探针及分子遗传学和生物化学分析。

2.背景描述

冠状动脉疾病：动脉粥样硬化(或动脉硬化)是用来描述动脉的腔逐渐变窄和硬化的术语。这一疾病过程可能发生在人体全身的任何动脉。例如，供应大脑的动脉粥样硬化会引起中风。外周动脉受阻塞时会发生坏疽。而向心肌供应氧和营养物质的动脉受到影响时则发生冠状动脉疾病。

冠状动脉疾病是一种多因素的疾病，它会引起动脉粥样斑的沉积和供应心肌的动脉的管腔逐渐狭窄。这种斑是由炎症和免疫细胞的混合物、纤维组织、脂肪类物质如低密度脂类(LDL)和它的修饰物及α-脂蛋白组成的。腔变窄或阻塞导致向心肌输送氧气和营养物质的能力下降，产生心肌梗塞、心绞痛、阵发性心绞痛和突发性缺血死亡如心力衰竭。尽管闭塞通常是缓慢进行的，当一部分已经形成的动脉粥样斑脱落并沉积在动脉血管某处造成暂时阻塞时，或更多情况下，当血栓形成发生在动脉管腔内部时，血液供应会突然中断。在这种情况下根据阻塞处远端肌肉血管的血流量，部分心肌组织死亡，引起心肌衰竭并常常导致个体死亡。

尽管存在多种理论，动脉粥样斑形成的原因和机制还不十分清楚。一种关于动脉粥样硬化发病机制的理论涉及如下过程：(1)内皮细胞功能障碍和/或受损伤，(2)单核细胞募集及巨噬细胞形成，(3)脂类沉淀及修饰，(4)血管平滑肌细胞增生，(5)细胞外基质合成。根据这一理论，动脉粥样硬化很可能始于某种形式的损伤，可能来自机械压力或化学应激。机体如何对这种损伤做出应答，决定了是否而且有多么迅速这一损伤恶化为动脉粥样硬化损伤。动脉粥样化依次引起动脉腔变窄，而且危及依赖血液中的氧气和营养物质的心脏组织。

尽管近期在心血管治疗方面的进展已经提高了冠状动脉病病人的预期寿命，这主要是通过降低脂质水平手段的提高，损伤发生后的控制，血液供应的外科手术恢复，异常心脏节律的抑制和再次梗塞的阻止而实现的。然而，在用早期诊断早期阻止疾病的发生方面进展甚微。

治疗冠状动脉疾病的一个关键问题是合适的诊断方法。通常，这种疾病的最初标志是由心肌缺血和心肌梗塞引起的突发性死亡。在死于冠状动脉疾病的人中约有半数是突然死亡，此外，对于40％-60％确诊为患有冠状动脉疾病的病人而言，心肌梗塞是该病的最初表现。不幸的是，约有40％的这类初发事件没有被病人注意到。由于各种各样的原因，病人对病症的觉察与冠状动脉疾病的总数并不十分相关。(Anderson&Kin，美国心脏学杂志123(5)：1312-1323(1992))。

尽管动脉粥样硬化的病因仍然未知，但疾病易感性的合适诊断可以给病人提供充裕的时间以降低他们发生冠状动脉疾病的风险。一种降低冠状动脉疾病发病风险的措施是改变病人的生活方式，例如戒烟、锻炼、减肥和压力缓释。其他方法包括药物介入和使用阿斯匹林来治疗高血压、血胆固醇过高及糖尿病。最后，遗传学的治疗方法有望治疗那些罕见的导致心血管病家族史的遗传性状(例如，改变载脂蛋白的代谢)。

鉴别高患病风险个体的能力使内科医生集中防治措施于那些可获得最大益处的人，并将大大激励有患病风险的人遵循这样的措施。

冠状动脉疾病和炎症反应的相互关系：已经积累了证据表明冠状动脉疾病和相关的血管病可能始于对动脉内皮中某种损伤形式的应答。损伤可能是轻微的，也可能涉及全部内皮细胞剥落。损伤的病灶位点引起对血浆组分的渗透性增强，使得血小板和单核细胞粘附在内皮或内皮下膜的结缔组织上。从激活的血小板或单核细胞释放的炎症因子又引起平滑肌细胞从血管中层迁移至血管内膜，随后这些细胞增生。平滑肌细胞合成细胞外基质组分导致胶原、弹性纤维和蛋白多糖的积聚。单核细胞也进入内膜，转变为巨噬细胞，积累脂类物质，促进损伤加剧。短暂的或短期存在的损伤事件随后伴随着内皮细胞的再生、内皮功能的恢复和损伤的治愈。然而，异常的炎症性事件可能引起动脉粥样斑的发生。

多年来，流行病学的研究表明个体的遗传特性是冠状动脉疾病发生的一个重要风险因子。心脏病家族史与增加的个体发生冠状动脉疾病的风险密切相关。脂类和胆固醇代谢历来被认为对冠状动脉疾病有主要的遗传学影响。例如在家族性的血胆固醇过高中，低密度脂类(LDL)细胞受体缺陷与高水平的血浆低密度脂类及动脉粥化病的早现有关系(Brown和Goldstein，科学191(4223)：150-4(1976))