[发明专利]含有阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂

说明书

本发明涉及含有阿莫西林和克拉维酸盐的新型药物制剂(co-amoxiclav)、它们的制备方法及其在治疗上的用途。

产品复合阿莫西克拉维(co-amoxiclav)由Smithkline Beecham公司以Augmentin的品名销售，用于治疗细菌感染。它含有β-内酰胺抗菌剂阿莫西林(以三水合物存在)和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(以钾盐存在)的组合物。提供了含有不同比例阿莫西林和克拉维酸的各种制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂(可重新构成含水糖浆剂)和包含分散颗粒的袋装剂。因此，可以买到含有阿莫西林与克拉维酸比例为2∶1、4∶1和7∶1的片剂和粉剂(可重新构成含水糖浆剂)，同时可以买到具有同样比例的以及8∶1的袋装剂(Augmentin，Smithkline Beecham，France，‘poudre pour suspension buvable a 100mg/mlnourisson’，含有100mg阿莫西林和12.5mg克拉维酸)。这将在制备方法上导致复杂性，因为在早期的方法，每种具有不同比例的产品是通过将不同量的阿莫西林和克拉维酸盐混合在一起单独进行制备。

此外，为了安全地贮存和运输，克拉维酸盐已同稀释剂混合，通常为1∶1的比例。对于非片剂组合物，此稀释剂为硅胶(例如产品SyloidAL-1)，对片剂组合物，稀释剂为微晶纤维素(例如产品Avicel)进一步增加了制备工艺的复杂性。

因此仍需要设计更有效的制备方法，以便减少其工艺的复杂性并提高其经济实用性。现已发现通过应用含有固定比例阿莫西林和克拉维酸盐的普通半成品颗粒可以实现此目的，然后通过在方法的最后一步加入适当量的阿莫西林来实现具有不同比例的最终制剂。含有阿莫西林和克拉维酸盐颗粒的组合物在GB 2005538-A(Beecham Group)、WO 95/28927(Smithkline Beecham)和WO 95/25516(SmithklineBeecham)中已有叙述。但它们没有提出将阿莫西林和克拉维酸盐颗粒与阿莫西林颗粒组合。

由于药物的绝对量增加了，因此片剂大小也增加了，这使得该片剂难于吞下。片剂还含有制备片剂必需的和提高药代动力学效能必需的赋形剂如崩解剂、稀释剂、润滑剂。这些赋形剂进一步增加了片剂的总重量。并且，按常规实践配制的片剂进一步增加了片剂的重量和体积，因为此片剂含有由上面提到的克拉维酸钾和稀释剂1∶1的混合物组成的克拉维酸钾。因此，当前出售的含有500/125和875/125mg阿莫西林加克拉维酸盐(以相应的游离酸的重量表示)的(包衣)片剂分别重1050和1482mg，其中药物分别占约70％和81％重量。较早的专利申请中公开的实验性配方提出了重872mg(未包衣)(GB 2005538-A，实施例1)、950mg(未包衣)、1050mg(包衣)(WO 92/19227，实施例14和15)的500/125mg片剂，以及重1350mg(未包衣)和1450mg(包衣)(WO 92/19227，实施例14和15)的875/125mg片剂。因此，需要提供对于给定的药物量具有同样大小的片剂制剂。

新型复合阿莫西克拉维(co-amoxiclav)1000/125mg每天2次(bd)的给药方式，需要有合适的片剂制剂。迄今尚未提供这种单位剂量的片剂制剂，因为考虑到仅仅增加现有875/125mg片剂的大小会得到令患者吞服不能接受的大片剂。

因此第一方面，本发明提供一种含有阿莫西林和克拉维酸盐比例为n∶1的药物制剂，这里n为1～16，该制剂包括：

含有阿莫西林和克拉维酸盐比例为m∶1～1∶1的第一组颗粒，这里m为小于n的数字；以及

含有阿莫西林但没有克拉维酸盐的第二组颗粒；

按第一组与第二组颗粒之间的比例将使阿莫西林与克拉维酸盐之间的总比例为n∶1。

优选地n为2，4，6，7，8或14。

优选地m为1～5，更优选地为1，2或4。

优选地第一组颗粒含有阿莫西林与克拉维酸盐的比例为1∶1、2∶1或4∶1，更优选地为2∶1。

第二方面，本发明提供了含有不同比例阿莫西林和克拉维酸盐的药物制剂从2∶1至14∶1的范围，例如可选择2∶1、4∶1、6∶1、7∶1、8∶1和14∶1，它们可从具有固定比例(例如1∶1或2∶1，优选2∶1)阿莫西林和克拉维酸盐的第一组颗粒以及含有阿莫西林的第二组颗粒，通过混合不同相对比例的这二组颗粒而制得。