[发明专利]旋光苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备具有式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物的制备方法：其中R表示苯基，取代或未取代，A由旋光化合物得到，其中具有式(2)的醛：其中R是如上定义的，在碱存在下与具有式(3)的旋光乙酰基化合物接触：其中X表示离去基团，其特征在于使用其中A是由氨基醇得到的具有式(3)的旋光化合物。

由EP-A-342904已知一种类似的方法，其中制备了其中A表示㈠-8-苯基甲基氯乙酸酯的式(1)的旋光反-苯基缩水甘油酸衍生物。

本发明的方法提供了另一种制备方法，其中可得到所需对映体的高收率和/或高非对映体比例。非对映体比例是指两种非对映异构体的(摩尔或重量)比。

当使用具有式(2)的醛时，其中R表示苯基，它可在一个或多个位置被例如优选含有1-20个碳原子，尤其是1-5个碳原子的烷基或烷氧基取代。

当使用具有式(3)的乙酰基化合物时，其中X表示离去基团，A表示由旋光氨基醇(AOH)得到的手性基团。可用作离去基团的基团是文献中普遍公知的。非常合适的离去基团是例如卤化物，尤其是Cl^-或Br^-；磺酸盐，例如对甲苯或甲烷磺酸盐。可得到A的氨基醇是例如β-氨基醇(的盐)，由于氨基醇含有环结构，它优选具有或多或少的刚性结构。尤其合适的氨基醇的实例是具有式(4)的取代的氨基二氢化茚醇：其中R₁和R₂表示取代或未取代的含有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基、(杂)芳基或芳基磺酰基，，或R₁和R₂和与它们相连的N原子一起构成芳香或脂族环。当使用具有式(3)的卤代乙酰基化合物时，可得到最佳结果。其中X表示氯，A由具有式(4)的对映纯(即具有大于95％，尤其大于99％的对映过量(e.e))顺-氨基二氢化茚醇得到，在式(4)中，R₁和R₂彼此独立地表示甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、苄基或甲苯磺酰基。

优选使用非亲核碱作为碱，例如氢化物，尤其是氢化钾或氢化钠；烷基锂，更具体地说正丁基锂；或醇盐，优选叔丁醇钾。优选使用叔丁醇钾。

作为溶剂，可使用例如在反应体系中惰性的氯化烃、芳香烃或醚，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯或四氢呋喃(THF)。优选使用甲苯或二氯甲烷。

进行反应的温度不是特别关键，优选在-30至50℃之间，尤其是在10-40℃之间。

醛与乙酰基化合物的摩尔比并不关键，实际中优选在1∶2至2∶1之间，尤其是1∶1.1至1.1∶1之间，似乎等摩尔比率是最佳的。

相对于乙酰基化合物，使用的碱优选稍稍过量，例如碱：乙酰基化合物摩尔比为1∶1至1.5∶1之间，优选在1∶1至1.1∶1之间。显然，当A是由旋光氨基醇的盐，例如盐酸盐得到时，需要使用精确当量的碱。

用本发明的方法制备的旋光苯基缩水甘油酸衍生物可尤为有利地用于制备药物，尤其是benzothiazepines，例如硫氮卓酮和c1enthiazem。本发明还涉及有式(1)的旋光苯基缩水甘油酸衍生物和它们在制备该药物中的用途。

本发明尤其还涉及具有式(1)的新旋光化合物，其中R表示如上定义的取代或未取代的苯基，和A来自于具有式(4)的旋光顺-氨基二氢化茚醇(AOH)，式(4)中，R₁和R₂表示取代或未取代的具有1-10个碳原子的(杂)烷基、链烯基、(杂)芳基或芳基磺酰基，或R₁和R₂和与其连接的N原子一起构成芳香或脂族环，R₁和R₂优选彼此独立地表示甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、烯丙基、苄基或甲苯磺酰基；本发明还涉及具有式(3)的旋光乙酰基化合物，其中X表示离去基团，A是如上定义的。