[发明专利]D－果糖－1,6－双(磷酸二氢盐)和有机胺的盐以及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及具有有益的药物学活性的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)和一种有机胺的盐，并涉及含有它们作为活性成分的适于非肠道给药的药物组合物。

本发明也涉及制备所述盐的方法。

更具体的说，与D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)形成盐的有机胺是2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇，也称为三(羟甲基)氨基甲烷或三甲醇氨基甲烷或tromethamo1或THAM或Tris。取决于在成盐反应中胺的用量，D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)能够与一至四当量2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇形成盐。

本发明还提供D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)和2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇和例如钠和钾之类的碱金属的混合盐。在这些本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)的盐中，优选那些具有四个酸官能里被适当的相反离子取代了三个的盐。其中，特别优选那些至少存在一个碱金属离子的盐。优选的碱金属离子是钠离子。

本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)的盐具有一种有益的治疗活性，主要作为用于治疗磷代谢障碍的制剂。

这类制剂在治疗各种起因的低磷酸盐血症中特别需要，低磷酸盐血症一般伴随着例如心肌病、横纹肌溶解(rhabdomyolysis)、呼吸机能不全(respiratory insufficiency)、红细胞和白细胞机能障碍代谢酸中毒的并发症。缺乏磷的这些现象也可能同时发生并且经常产生严重的心血管系统劳损，从而引起电解质紊乱和全身浮肿。因此需要紧急治疗介入，主要包括通过静脉途径补充磷酸盐。同时经常必须限制钠的摄取，后者是不希望的，特别是对于心脏病患者。

本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)(FdP)的盐还具有治疗活性，这种治疗活性使这些盐在所有需要储存代谢能源以便面对诸如局部缺血或循环休克之类情形中都具有效力。

D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)(FdP)，主要是钠盐，是一种已知的治疗急性和慢性的低磷酸盐血症以及治疗心肌病的有效制剂。但是这种药物治疗具有不足之处，尤其是对于心脏病患者，因为通服用有效治疗剂量(即10～20g/日)的FdP而引入体内的钠量会危害病人不稳定的电解质平衡。

本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的盐以及D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)和2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇与一种碱金属的混合盐意味着对所有这些病况治疗的改进，这些病况必须同时介入以通过恢复磷酸盐的血浓度有效治疗心肌病和抵消因细胞供氧缺陷或减少所引起的代谢酸中毒。

实际上已知三甲醇氨基甲烷与其它常规的缓冲剂(例如碳酸氢钠)不同，能够迅速地矫正细胞内的pH，这是因为其普遍认可的进入细胞内的穿透能力。(K.F.Rothe和N.Heisler，Acta Anaesthesiol.Scand.1986.30，111～115)。

此外，使用本发明的化合物能够显著地减少钠的摄入量，更特殊的是，根据不同的治疗需求平衡钠和钾的供入。

其中，值得指出的是，使用本发明的FdP的盐意味着摄入的FdP的盐的量—可能与碱金属形成盐—和三甲醇氨基甲烷的量是在这些药物如果它们分别服用时有效治疗剂量的范围内。所以，通过使用本发明的FdP的盐，有机磷酸盐和缓冲剂的摄入产生在摩尔基准上的平衡，这样产生了伴发低磷酸盐血症和细胞内酸中毒的优良的治疗介入。

根据本发明的方法，D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇的盐以及FdP与2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇与一种例如钠和钾的碱金属的混合盐，是通过将D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)，以任选的适合的碱金属(例如钠和钾)的盐的形式，与适量的2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇反应来制备。这个成盐反应优选在低温下进行并且优选将最终产品实施低压升华干燥。本发明的D-果糖-1，6-双(磷酸二氢盐)的盐可以与若干个水分子(取决于制备的方法)以水合物的形式结晶。