[发明专利]杀菌的/增强通透性的蛋白质产物用于人脑膜炎球菌血症的治疗用途

说明书

                     发明背景

本发明一般地涉及通过施用杀菌的/增强通透性的(BPI)蛋白质产物以治疗脑膜炎球菌血症病的病人的方法和材料。

脑膜炎球菌血症是由脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)(也被称为脑膜炎球菌)引起的一种传染性疾病，在患者全身循环中发现有此细菌及其产物。它的临床病程可表现为相对轻的过程，也可表现为严重的、起病突然的暴发性传染和极其迅速的进程，其病程从一开始出现发热到死亡的时间可短至12小时。后一种情况，即这一疾病的剧烈形式占感染脑膜炎奈瑟氏球菌病人的约10％。这些病人可有正常精神状态，仅有发热和瘀斑症状，但是可迅速发展到血液动力衰竭、呼吸道功能丧失及昏迷，并伴有严重的凝血病、血管内血栓形成以及器官衰竭。另外，在此疾病的晚期，病人还可能表现为意识丧失和无反应。

尽管在抗生素和重症监护设备上有技术进步，急性脑膜炎球菌疾病的死亡率在过去几十年来没有明显改变。一项回顾性研究发现，即使在调整疾病的严重性之后[Havens等，Pediatr.Infect.Dis.J.8:8-11(1989)]，脑膜炎球菌感染的死亡率在过去30年以来没有显著改变。另外一份关于脑膜炎球菌感染的预期性研究[Powars等，临床感染性疾病(Clin.Znfect.Dis.)17:251-261(1993)]观察了1986-1991年报导的113例经细菌学证实感染了脑膜炎奈瑟氏球菌的病人，其中15人(13％)死亡。这种13％的死亡率与50年前在智利流行病中所报导的16％的死亡率没有明显改变。

“流行病”是指由于一种单一的细菌克隆在人群中播散而引起发生率增加的疾病。尽管脑膜炎球菌血症流行病在发展中国家很普遍，自1940年以来，在美国没有发生全国性流行。但是，九十年代中期，脑膜炎球菌血症地方性流行病发生率明显增高，并伴有地区内流行。这一疾病还呈季节性，在冬末春初发病率最高。界于60％-90％的病例发生于儿童，两岁以下的儿童中发病率最高。

脑膜炎奈瑟氏球菌是一种有荚膜包围的革兰氏阴性球菌，典型地是成对出现(双球菌)，其可引起一系列严重的疾病，包括脑膜炎球菌血症。根据其荚膜多糖，脑膜炎球菌被分为9个血清群，其中引起大多数临床疾病的血清群是A、B、C、Y和W135。这些血清群又可根据菌体外膜蛋白的表达进一步按抗原性分为诸多血清型。每一血清群中特异性克隆可根据蛋白电泳类型进一步描述。脑膜炎球菌的外膜还含有一种形式的脂多糖(LPS)，即“脂寡糖”(LOS)，这是革兰氏阴性菌外膜的一种常见成份。

已知脑膜炎球菌集聚于5-15％的人的鼻咽部；然而，这些集聚菌中只有一小部分引起侵入性疾病。从集聚到侵入性疾病的转变是由多种因素引起的，且还无充分认识。同样在冬末春初高发的上呼吸道病毒性感染，可能损伤鼻咽部上皮从而使细菌可以通过改变了的屏障而易位。在2岁以下的儿童中，认为直接针对脑膜炎球菌脂多糖荚膜的抗体未充分发育是这些人群中高发病率的原因。

由脑膜炎球菌引起的一系列疾病包括脑膜炎、关节炎、心包炎、心内膜炎、结膜炎、眼内炎、呼吸道感染、腹部和盆腔感染、尿道炎和慢性菌血综合征。需要进入儿科重症监护治疗病房(PICU)的主要临床综合征是脑膜炎和脑膜炎球菌血症(有或无脑膜炎)。这些临床表现取决于感染和其炎症后遗症所主要位于的体腔。

和脑膜炎球菌血症相反，脑膜炎是一种细菌位于脑脊膜腔伴有脑膜刺激症的疾病。临床上，脑膜炎球菌脑膜炎和脑膜炎球菌血症明显不同，然而，脑膜炎球菌脑膜炎与其它类型脑膜炎不易区分，只能通过细菌培养和免疫学鉴定来区分。脑膜炎球菌脑膜炎明显缺乏血液动力学体征、严重的凝血病和血管内血栓形成。如果得到合理的治疗，极少死亡并且罕见神经后遗症，包括感觉神经听力丧失。脑膜炎球菌脑膜炎的诊断和治疗方法与其它类型的细菌性脑膜炎相同。

如果病人是在其疾病早期仅有明显的瘀斑和轻的全身性症状时就诊，脑膜炎球菌血症的诊断将与其它许多儿童中表现有发热和瘀斑的疾病难以区分，这些疾病包括：例如肠道病毒、轮状病毒、呼吸道合胞体病毒、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染；链球菌咽炎；落矶山斑疹热，亨诺赫-舍恩莱因(Henoch-Schoen lein)紫癜；或恶性肿瘤。然而，由于脑膜炎球菌疾病的后果在很大程度上取决于快速的诊断和抗生素的应用，所以对于可疑的脑膜炎球菌血症病人必须进行积极的诊断和治疗，尤其是在美国流感嗜血杆菌脑膜炎已由于细菌疫苗的使用而显著下降之后。