[发明专利]紫杉烷衍生物,其制备方法以及含有它们的制剂

说明书

本发明涉及紫杉烷衍生物，这些衍生物以10-脱乙酰基-浆果赤霉素III、14-羟基-10-脱乙酰基-浆果赤霉素III、19-羟基-10-脱乙酰基-浆果赤霉素III以及它们在C₁₃的酯为原料，通过将各10-脱乙酰基衍生物与肼、羟胺或其衍生物反应制得。

EP 253738披露了在10位和7位带有羟基且在9位带有酮基的紫杉醇衍生物，该衍生物可在13位被异丝氨酸取代；WO94/25441披露了用作抗癌药的蒽吡唑酮和其合成方法；“美国化学会志”，vol.93 No.9，2325-2327页报道了具有肿瘤抑制性质的紫杉醇的分离和特征。

该新化合物含有涉及C₇和C₉碳的吡唑啉基团。在异丝氨酸链的C₃’和NH功能基化了的C₁₃酯对最常见的人肿瘤细胞系具有细胞毒性，并且具有体内抗癌活性。本发明的化合物是有效的细胞毒性剂，对于对已知的抗增殖剂有抗药性的细胞特别有活性，并且是这些细胞的很强的细胞程序性死亡诱导剂，这种活性对于肿瘤的治疗是非常重要的。

本发明的衍生物具有如下结构通式(1)其中R₁和R₂是氢原子或R₁是氢而R₂是羟基、烷氧基或酰氧基，或R₁和R₂合在一起是下式的环状碳酸酯或环状硫代碳酸酯R₃是氢或羟基；R₄是氢或式(2)的异丝氨酸残基其中R₅是C₁-C₅烷基或C₂-C₅链烯基或苯基，R₆具有与R₅相同的含义或是叔丁氧基。

芳基优选苯基。烷氧基优选甲氧基或乙氧基。酰氧基优选乙酰氧基。

根据本发明，其中R₁，R₂，R₃和R₄为氢。

根据本发明，其中R₁，R₂和R₃为氢，R₄为式(2)基团，R₅和R₆为苯基。

根据本发明，其中R₁，R₂和R₃为氢，R₄为式(2)基团，R₅为异丁基，R₆为叔丁氧基。

根据本发明，其中R₁和R₂合在一起为环状碳酸酯基团，R₃为氢，R₄为异丝氨酸残基，R₅为苯基，R₆为叔丁氧基。

式(1)化合物以式(3)的紫杉烷为原料其中的R₁、R₂、R₃和R₄如上所定义，通过将其与肼在醇、优选甲醇中反应而制得。

反应生成在C7为α和β的两种非对映体，可将其通过分级结晶或优选通过色谱例如用硅胶柱进行分离，用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱剂。在与肼的反应中，以大约8∶2的比例优先生成β异构体。因此，这两种异构体形式也是本发明的目的之一。该反应不仅可应用于浆果赤霉素III或14-β-羟基-浆果赤霉素III或通过与光气或硫光气在吡啶中反应而制得的相应的碳酸酯或硫代碳酸酯(意大利专利申请MI95A000533和MI95001022)，还可应用于已经在C₁₃酯化了的产物，例如紫杉醇、三尖杉宁碱、docetoxal以及它们的半合成类似物。将上述产物用肼在甲醇中处理脱除C₁₀的乙酸酯后，用乙酸铜氧化生成10-脱氢衍生物(参见以上引用的意大利专利申请)，通过用肼处理将其直接转变成相应的吡唑啉衍生物。在各步骤中，转化的收率几乎是定量的。该吡唑啉衍生物可直接使用，并且就细胞毒性而言，其活性与原料产物相当或更高。可通过催化氢化将得到的吡唑啉衍生物转变成二氢衍生物或可将其在氮上衍生化。

以举例的方式给出了某些制备的化合物的细胞毒性。表I-化合物2、4、5、6、紫杉醇和docetaxal对正常卵巢细胞系和对阿霉素抗性的细胞系的IC₅₀