[发明专利]法呢基转移酶抑制剂

说明书

                      发明背景

Ras是在正常细胞生长的信号转导途径中很重要的分子量为21,000的一种蛋白质。这种蛋白质产生于核糖体，释放入细胞溶质中并进行翻译后修饰。在-系列翻译后修饰中，第一步是在法呢基转移酶所催化的反应中由法呢基焦磷酸酯对Cys¹⁶⁸进行烷基化(Hancock,JF等，Cell 57:1167-1177(1989))。接着，三个C-末端氨基酸断裂(Gutierrez,L等，EMBO J.8:1093-1098(1989))，然后末端Cys¹⁶⁸被甲酯化(Clark,S等，Proc.Nat＇lAcad.Sci.(USA)85:4643-4647(1988))。某些形式的Ras也会可逆地在紧靠N-端的Cys¹⁶⁸的半胱氨酸残基上被棕榈酰化(Buss,JE等，Mol.Cell.Biol.6:116-122(1986))。这些修饰提高了Ras C端区的疏水性，导致它定位于细胞膜的表面。Ras在细胞膜上的定位是正常功能所必须的(Willumsen,BM等，Science310:583-586(1984))。

在相当多的癌症中都观察到了致癌形式的Ras，包括50％以上的结肠癌，30％以上的肺癌，以及90％以上的胰腺癌(Bos,JL,Cancer Research49:4682-4689(1989))。这些观察提示，对Ras介导的信号转导功能进行干扰在癌症治疗中可能是有用的。

以前曾发现，Ras的C-末端四肽具有“CAAX”特征(其中C是半胱氨酸，A是脂肪族氨基酸，X是任何氨基酸)。具有这种结构的四肽已表明是法呢基转移酶抑制剂(Reiss等，Cell 62:81-88(1990))。这些早期法呢基转移酶抑制剂由于效果不良导致人们寻找具有更加优良药物动力学性能的新抑制剂(James,GL,et al.,Science 260:1937-1942(1993)；Kohl,NE等，Proc.Nat＇l Acad.Sci.(USA)91:9141-9145(1994)；deSolms,SJ等，J.Med.Chem.38:3967-3971(1995)；Nagasu,T等，Cancer Research 55:5310-5314(1995)；Lemer,EC等，J.Biol.Chem.270:26802-26806(1995))。

最近证实法呢基转移酶抑制剂会阻断裸鼠的Ras-依赖性肿瘤的生长(Kohl,NE等，Proc.Nat＇l Acad.Sci.(USA)91:9141-9145(1994))。此外，已显示大样品量的肿瘤细胞系有70％以上被法呢基转移酶抑制剂所抑制，同时对非转化的上皮细胞有选择性(Sepp-Lorenzino,I,et al.,CancerResearch,55:5302-5309(1995))。

                         发明概要

一方面，本发明的特征是具有化学式(Ⅰ)或化学式(Ⅱ)的化合物或其药物学可接受的盐：其中：

R₁是H、低级烷基、环烷基硫、或低级烷基硫、或与R₂一起形成-CH₂-,-CO-，或C(CH₃)₂-；

R₂和R₃分别是H、低级烷基或环烷基；

R₄是H₂或O；

R₅是H、或取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、环烷基低级烷基、环烯基、环烯基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、或杂环基低级烷基，其中取代基是低级烷基、-O-R₁₀,-S(O)_mR₁₀(m是0,1或2)、-N(R₁₀)(R₁₁),-N-C(O)-R₁₀、-NH(SO₂)-R₁₀、-CO₂-R₁₀、-C(O)-N(R₁₀)(R₁₁)、或-(SO₂)-N(R₁₀)(R₁₁)；