[发明专利]5,11－二氢二苯并[b,e][1,4]氧氮杂衍生物以及含该衍生物的医药组合物

说明书

发明领域

本发明涉及5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂_衍生物，其立体异构体，其药学可接受的盐类或它们的水合物，以及以它们为活性成分的医药组合物，该衍生物对钙离子通道有拮抗作用，可用于治疗或预防消化道运动功能异常病症，特别是过敏性肠综合症那样的肠疾病。

发明背景

European Patent No.0404359A1公开了5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫氮杂_衍生物可作为钙离子通道拮抗药，能选择性的作用于胃肠道。再有，Quinn，P.et al.，Brit.J.Pharmacol1994，112(suppl.)，Abstp573及Wallis R.M.et al.，Brit. J.Pharmacol1994，112(suppl.)，Abstp574公开的上述衍生物的一种(S)-5-[1-[4-(甲氧基苯基)乙基]吡咯烷-2-基甲基]-5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫氮杂_马来酸盐亦具备上述活性。然而上述化合物具有抗胆碱作用，会造成口渴、瞳孔放大或类似的副作用。

近年来由于社会环境日趋复杂，许多人在过度压力下患过敏性肠道综合症，其主要症状是排便障碍、腹痛等等。为了治疗此类疾病，试用的药物包括抗胆碱药、轻泻药、止泻药、控制肠功能药、粘膜麻醉药、消化道运动功能调节药、植物神经调节药、中药、抗焦虑药、抗抑郁药、安眠药、抗精神病药等。然而这些药剂的临床药效不足而且会产生副作用，不能令人满意。因此有必要开发无副作用而且对改善消化道运动功能具有优异活性的新药。

发明的公开

本发明目的是提供一种新化合物，此化合物对于改善消化道运动功能具有优异活性。

本发明另一目的是提供一种新化合物，此化合物无副作用而且对改善消化道运动功能具有优异活性。

本发明另一目的是提供一种含该新化合物的医药组合物。

本发明的上述及其他目的，将会因下列描述及实施例而更加清楚。

钙离子通道拮抗药有平滑肌收缩抑制作用，所以能治疗肠道异常收缩加快引起的肠道异常疾病，例如：过敏性肠道综合症。目前已有报告指出，钙离子通道拮抗药，例如尼卡地平(Nicardipine)、维拉帕米(Verapamil)等能有效治疗过敏性肠道综合症。[Am.J.Gastroenterol.，80，317(1985)，Gut.28，1609(1987)，J.Clin.Psychiatry.，48，388(1987)，Pharmacol.Ther.，60，121(1993)]。但事实上这些钙离子通道拮抗药由于主要是作用于心血管系统极少应用于临床用途。在此状况下，本发明经反复试验开发出一种低毒性、对心血管系统没有影响、能选择性的作用于肠道的钙离子通道拮抗药，此药能治疗消化道运动功能异常疾病，特别是过敏性肠道综合症之类的肠道疾病。研究结果显示式[I]化合物能选择性的对肠道的钙离子通道有拮抗活性，可作为有效的消化道之运动功能异常，改善药物而且几乎没有抗胆碱作用、体温降低等副作用，本项发明即源于此发现。即本发明涉及由式[I-1]表示的5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]氧氮杂_衍生物，其立体异构体、其药学可接受的盐类、或它们的水合物，及以它们作为有效成分之医药组合物。

式中R¹和R²可相同或是不同地代表氢原子、卤素原子、氰基、羟基或低级烷氧基、或者R¹和R²可一起表示-O(CH₂)_nO-，其中n是1，2，或3，R³是氢原子或羟基，R⁴和R⁵可以相同或是不同地表示氢原子或羟基，或R⁴和R⁵可一起表示＝O基。发明的优选实施方案

上述通式[I]化合物中，R¹和R²是卤素原子的例子包括氟、氯原子等；是低级烷氧基的例子包括1至5个碳原子的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基等；是-O(CH₂)_nO-的例子包括亚甲二氧基、亚乙二氧基及亚丙二氧基。以上取代基中优选的卤素是氟原子，优选的低级烷氧基是1至3个碳原子的低级烷氧基。