[发明专利]含有曲尼司特的外用制剂及其制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种含有曲尼司特作为有效成分的外用制剂，更具体涉及一种局部用药制剂，该制剂由于基质的改进使制剂中有效成分具有良好的透皮吸收性，并能够在用药后充分确保皮肤组织中的有效药物浓度，该制剂对皮肤的刺激作用非常小，用于治疗瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、牛皮癣、掌趾脓疱病、包括固定性(perstans)荨麻疹在内的结节性痒疹、过敏性皮炎(例如特应性皮炎、接触性皮炎、皮肤瘙痒症、昆虫叮咬单纯急性痒疹等)、以及其他包括进行性掌趾角化病和单纯慢性苔藓在内的湿疹和皮肤炎症。

背景技术

抗过敏药曲尼司特作为过敏性疾病治疗剂已有市售。据报道曲尼司特对瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕表现出优异的药效(市川洁等《应用药理》43(5)401(1992)、须泽东夫等《日药理志》99，231(1992))。曲尼司特用其口服剂型，如胶囊剂、片剂、干糖浆剂、微颗粒剂等。

不过，在口服药物从消化道通过门静脉被吸收到肝脏中后，药物被代谢，即所谓的首过效应。于是只有一部分药物被运送至局部部位，其生物利用度被降低了。因此需要服用相对大量的药物以维持血中的有效药物浓度，这便提高了副作用的发生。而且人们认为，外用制剂、特别是贴剂，直接应用于皮肤局部，对瘢痕、肥厚性瘢痕和过敏性皮炎的治疗是有利的，因此充分维持皮肤中的有效药物剂量是必要的。

贴剂作为一种局部用药制剂，也是一种将全身作用的药物作为透皮释放系统(TDS)用药的新途径，这一点已引起人们的注意。换句话说，在TDS中，药物从其制剂中通过表皮被吸收，经由皮下毛细血管进入血流，而其中一部分药物没有进入血流，直接被运送至局部皮肤组织。为了达到这样一种局部用药效果，人们已研制出大量利用非甾体抗炎药物系统(NSAIDS)的贴剂并已有市售。

而且，贴剂的皮下用药也是一种有效的药物缓释方法，该方法能够延长药物的作用，能够控制血中药物的浓度。因此可能减少副作用的发生。

不过，抵御异物从体外侵入体内是皮肤固有的性质。为了提高药物的透皮吸收，有时使用角质溶解剂、如月桂氮酮(Azone)作为基质，但角质溶解剂的皮肤刺激性较大，可能在皮肤上引起副作用的产生，如药疹。透皮吸收度取决于分子的特性，这就极大地限制了能实现有效透皮吸收的药物的制备。

曲尼司特在水中极难溶。在有机溶剂中，它难溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯，而溶于二甲基甲酰胺、吡啶、二噁烷、和丙酮，不过这些溶剂不适用作外用制剂的基质。药物在一定程度上可溶于某种脂肪酸及其酯、动物及植物油脂、萜烯化合物、和醇，但其溶解度不够高，药物也不能很好地分散在制剂中。这一点影响到曲尼司特的透皮吸收度，药物溶解度之低也难以将药物制成贴剂。

作为含有曲尼司特的外用制剂，人们已研制出含有曲尼司特的贴剂，该贴剂含有一种脂肪酸和醇作为吸收助剂，以提高皮肤吸收度(特开平4-99719)。不过，该贴剂需要使用大量的吸收助剂、如脂肪酸酯或醇，它们可能会对皮肤产生刺激作用。

人们也研制了一种含有曲尼司特的软膏，该软膏含有一种碱性水溶液作为吸收助剂(特开平6-128153)。由于含有碱性水溶液作为吸收助剂，该外用制剂的pH呈碱性。该碱性物质本身可能会对皮肤产生刺激作用。因此所存在的问题在于难以将这些制剂应用到实际中。

发明概述

本发明目的在于解决上述现有技术中的问题，使含有曲尼司特作为有效成分的外用制剂得到实际应用，该制剂具有良好的制剂中有效成分的透皮吸收度，充分确保皮肤组织中的有效药物浓度，且皮肤刺激作用非常小。

有文献报道(早稻田丰美，《日皮会志》99(11)1159(1989))在用曲尼司特治疗瘢痕患者时，口服三日，每日300mg，分三次服，则皮肤组织中的有效浓度约为8至10μg/g。另有文献报道(后藤康雄等，《基础与临床》25(15)69(1991))在角叉菜胶诱导的大鼠肉芽组织模型中，曲尼司特连续口服给药14天，剂量分别为50、100和200mg/kg，最终给药一小时后的皮肤组织中药物浓度分别为4.2±0.4、10.3±0.9和23.17±1.7μg/g，此时观察到了剂量依赖的抑制作用。因此，在曲尼司特对皮肤用药后需要其在皮肤组织中的浓度应相当于或高于上述数值。