[发明专利]有效地及高对映选择性地制备对映体纯环戊烷-β-氨基酸的新方法

说明书

发明涉及有效地及高对映选择性地制备对映体纯环戊烷-β-氨基酸的方法。

环戊烷-β-氨基酸在EP571800说明书和JP 021774753A2说明书中以及J.Antibiot.(1991)，44(5)，546-9中是已知的。WO 95/19337说明书描述了高对映选择性地制备对映体纯环戊烷-β-氨基酸和-戊烯-β-氨基酸的方法。在六个合成步骤中从相应的间二羧酸酐开始获得这些化合物，总收率为理论值的28-40％，对映体过量超过98％。

发明涉及有效及高对映选择性地制备对映体纯的通式(I)环戊烷-β-氨基酸的方法，通式(I)如下：其中A和D相同或不同，表示氢、卤素或羟基，或表示具有至多8个

碳原子的直链或支链烷基，可选地以相同的方式或不同方式

被卤素、羟基、苯基、苄氧基或羧基、或具有至多6个碳原

子的直链或支链烷氧基、酰基或烷氧羰基、或式-NR⁷R⁸基团

取代一次或两次，

其中R⁷和R⁸相同或不同，表示氢、苯基或具有至多6个碳

原子的直链或支链烷基，或A和D一起表示式基团

其中

R¹和R²相同或不同，表示氢、卤素或表示具有至多8个碳原子

的直链或支链烷基、烷氧基或羟基酰基、苄基或苯基；其特征在于，将通式(II)的间二羧酸酸酐首先用通式(III)的烯丙醇进行不对称醇解，在等摩尔量的以对映体纯形式出现的手性胺碱存在下，在惰性溶液中，通过通式(IV)中间对映体纯盐阶段，转化为通式(IVa)的对映体纯的化合物，通式(II)如下：其中A和D具有上述意义，式(III)如下：其中R³、R⁴和R⁵相同或不同，表示氢，或表示具有至多5个碳原子

的直链或支链烷基，或表示可选地以相同的方式或不同方式

被卤素、氰基、三氟甲氧基、硝基或三氟甲基、或具有至多

6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代至多3次的苯

基，

或

R³表示含有至多3个选自S、N和/或O的杂原子的5-7元芳

香杂环基，通式(IV)如下：

其中

A、D、R³、R⁴和R⁵具有上述意义，

并且

E表示手性胺碱；通式(IVa)如下：

其中

A、D、R³、R⁴和R⁵具有上述意义；在下一步骤中，通过通式(IVa)化合物与通式(V)叠氮化物

(R⁶O)₂-P(O)-N₃    (V)(其中R⁶表示苯基，或表示具有至多6个碳原子的直链或支链烷基)在惰性溶液中以及在碱存在下反应，或通过激活通式(IVa)化合物羧基基团并且随后与碱金属叠氮化物或三烷基甲硅烷基叠氮反应，在Curtius重排的意义上中间转化为相应的酸性叠氮化物，随后转化为相应重排的通式(VI)异氰酸酯：其中A、D、R³、R⁴和R⁵具有上述意义；然后使该异氰酸酯与通式(III)化合物反应，产生通式(VII)化合物：

其中

R³、R⁴、R⁵、A和D具有上述意义，最后在惰性溶剂中，在Pd催化剂和/或磷化氢和亲核助剂存在下分裂脲烷和酯的功能。

本发明可以通过以下反应式举例说明：

本发明上下文中的杂环基通常表示5-7元、最好是5-6元的杂环基，含有至多3个选自S、N和/O的杂原子。可能提到的实例是：吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基或咪唑基。最好是吡啶基和噻吩基。

令人惊讶的是，实施本发明方法以容易的方式获得高对映体纯度、同时高产率的通式(I)手性化合物。