[发明专利]甲状旁腺素类似物

说明书

甲状旁腺素(“PTH”)是甲状旁腺产生的一种多肽。这种激素成熟的循环形式包含84个氨基酸残基。PTH的生物学活性可以由它的N末端肽片段(例如氨基酸残基1到34)重现。甲状旁腺素相关蛋白(“PTHrP”)是一种N末端与PTH同源的139到173个氨基酸的蛋白。PTHrP具有许多与PTH相同的生物学效应，包括与一种共有的PTH/PTHrP受体结合。Tregear等，“内分泌学”(Endocrinol.)，93：1349(1983)。已经特征性描述了来自例如人，牛，大鼠，鸡等多种不同来源的PTH肽。Nissenson等，“受体”(Receptor)，3：193(1993)。

已表明PTH能改进骨重量和质量。Dempster等，“内分泌评论”(Endocrine Rev.)，14：690(1993)；以及Riggs，“美国医学杂志”(Amer.J.Med.)，91(Suppl.5B)：37S(1991)。已观察到在同时进行或不进行抗再吸收治疗的情况下对骨质疏松的男性或女性周期性施用PTH具有合成代谢效应。Slovik等，“骨矿质研究”(J.Bone Miner.Res.)，1：377(1986)；Reeve等，“英国医学杂志”(Br.Med.J.)，301：314(1990)；以及Hesch，R-D等，“国际钙化组织杂志”(Calcif.Tissue Int′l)，44：176(1989)。

一方面，发明涉及具有下列通式的PTH(1-34)的肽变体：A₁₆-A₁₇-A₁₈-A₁₉-Arg-A₂₁-Glu-A₂₃-A₂₄-Arg-Lys-A₂₇-A₂₈-Gln-A₃₀-A₃₁-A₃₂-A₃₃-A₃₄-R_3′其中：A₁是Ser，Ala，或Dap；A₃是Ser，Thr，或Aib；A₅是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH₃；

A₇是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH₃；

A₈是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Cha，或Nle；

A₁₁是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH₃；

A₁₂是Gly或Aib；

A₁₅是Leu，Nle，Ile，Cha，β-Nal，Trp，Pal，Phe，或p-X-Phe，其中X是OH，一种卤素，或CH₃；

A₁₆是Ser，Asn，Ala，或Aib；

A₁₇是Ser，Thr，或Aib；

A₁₈是Met，Nva，Leu，Val，Ile，Nle，Cha，或Aib；

A₁₉是Glu或Aib；

A₂₁是Val，Cha，或Met；

A₂₃是Trp或Cha；

A₂₄是Leu或Cha；

A₂₇是Lys，Aib，Leu，hArg，Gln，或Cha；

A₂₈是Leu或Cha；

A₃₀是Asp或Lys；

A₃₁是Val，Nle，Cha，或缺失；

A₃₂是His或缺失；

A₃₃是Asn或缺失；

A₃₄是Phe，Tyr，Amp，Aib，或缺失；