[发明专利]治疗化合物

说明书

本发明涉及新的嘧啶化合物，包含这些化合物的药物制剂以及它们在医疗、特别是在癌症和病原体感染的治疗中的用途。

在目前所使用的许多治疗产品例如5-氟尿嘧啶和5-氟胞嘧啶中，嘧啶碱类是一种至关重要的成分。30多年前已提出用5-氟尿嘧啶(5-FU)作为合理地合成的抗癌剂，现在其仍广泛地用于治疗多种癌症(Duschinsky等人，美国化学会会志79：4559(1957)；Heidelberger等人，自然179：663(1957))。然而由于存在毒副作用，5-FU的实用性较低，这是抗癌剂普遍存在的问题。

在过去几年中已合成了大量5-FU的衍生物，它们或者是活性代谢产物(Heidelberger，癌症研究30：1549(1970)；Burchenal等人，纽约科学院院报255：202(1975)；Saneyoshi等人，化学与药学通报26(10)：2990(1978))，或者是作为5-FU储藏处形式的简单的药物前体(Holshouser等人，医药化学杂志28：242(1985)；Hiller等人，苏联科学院报告176：332(1967)；Ueda等人，化学与药学通报30(1)：125(1982))。这些化合物中有一些提供了5-FU的低毒性替代物，并已应用到临床实践中。但是这些低毒性化合物仍可被许多不同类型组织吸收，因此仍会显示出显著的与剂量有关的副作用。因而制药行业中有一个长期的目标，即是要通过改善组织选择性和组织寻靶来提高这种治疗剂的安全性和功效。

针对这一目的已提出许多药物设计方法，人们相信利用这样的靶向药物，通过将联胞蛋白质或大分子与治疗剂配合可达到特定给药。例如，在多篇报道中均描述了药物与细胞定向单克隆抗体、蛋白质/脂质体聚集体或病毒相配合的制剂。另一种定向给药方法中使用了许多在其自身表面上具有单一结合受体的细胞，这样就可将靶向治疗剂设计成能与可被这些细胞特异性受体束缚住的配体分子相结合的。

糖结合蛋白代表一类重要的细胞表面受体，药物科学家已设计了以其来定向的药物。大约在20年前描述了第一个细胞表面糖结合蛋白(Ashwell和Morell，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.41：99-128(1974)；Pricer和Ashwell，生物化学杂志246：4825-4833(1971))。这些研究人员指出：当给动物注射去除了寡糖上附着的末端唾液酸的糖蛋白时，其可被肝细胞特异性吸收(Ashwell和Morell，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.41：99-128(1974))。随后的工作证明，这种肝特异性配体保留是通过糖识别受体介导的，现在一般称之为脱唾液酸糖蛋白受体，其存在于肝细胞表面(Lodish，生化科学趋势16：374-377(1991)；Weiss和Ashwell，临床生化研究进展300：169-184(1989))。

最近几年又提出了另外一些糖受体，例如：在诸如巨噬细胞和单核细胞等细胞上发现了甘露糖/N-乙酰葡糖胺和岩藻糖受体(Haltiwanger和Hill，生物化学杂志261：7440-7444(1986)；Ezekowitz和Stahl，细胞学杂志附编9：121-133(1988)；Haltiwanger等人，生物化学杂志261：7433-7439(1986))。存在于内皮细胞、中性白细胞和血小板上，对路易斯酸或唾液酸-路易斯酸血型寡糖结构具有特异性的糖结合蛋白-选择蛋白(Munro，Eur.Heart.J.14 suppl K：72-77(1993))。