[发明专利]活性物质控释多层片

说明书

本发明涉及在液体介质中控制活性物质释放的多层片，它包含至少一种与液体介质有接触面的含活性物质基质层，其接触面至少部分有延缓或阻止活性物质释放的覆盖层。所述多层片特征在于覆盖层是在基质层的接触面上具有厚度梯度的一层，它通过将在液体基质中会侵蚀的粉状或颗粒状材料加压而涂敷于基质层之上。本发明特别涉及药理活性物质在胃肠道液或适合于试验药物的液体中控制释放的多层片。

在药学技术领域中，多层片是压缩粉末或颗粒的紧密粘合的平行的或具同心圆曲线的几层(参见Hunnius Pharmazeutisches Worterbuch，6th edition，Berlin1986)。压制包衣片是具有预先形成的芯核和完全包围芯核的材料的片剂，也通过将粉末或颗粒材料加压而形成，而常规的多层片是一步操作制成的，以压片机反复对不同种类的颗粒加压，由于每次压缩使用同一压片机，所得各层具有一种特征形状。由于这个原因，各层的形状不能自由地(即相互独立地)加以选择。除了在任选的倒角的边缘区之外，双平面冲头的使用导致多层片始终具有平行的各层。如果使用弯面冲头，首先受压的较低的层呈双凸状，而上层或第2层厚度均匀，并与首先受压的这层的弯曲上界面平行。

1917年，多层片及其制备方法被第一次描述(美国专利1,248,571)。它们被用于药学系出于几方面的考虑。一方面，它们提供了不相容的活性物质以空间分隔的形式结合在一个药片中的可能性。另一方面，它们使具有不同释放特性的几个制剂能合并使用。例如，可用一层释放快速崩解型活性物质的初始剂量，即速释制剂，而第二层包含缓释型的维持剂量。

最近，有人描述了用于活性物质控释(特别是零级释放)的特殊多层片(U.Conte et al.，J.Controlled Rel.26，pp.39-47)。这些多层片包括含活性物质的溶胀基质和在一面压在其上并覆盖基质表面的至少一种赋形剂成分层。非活性成分层基本上是惰性的，不能渗透活性物质。含活性物质的基质借助扩散在液体介质中释放活性物质。

基质在水性介质中的溶胀是为了保证在物质释放过程中不因基质中活性物质的逐渐耗竭和扩散浴的同时扩展而降低释放速率，而是依零级过程维持释放速率。这样的溶胀引起基质表面比干燥状态大大扩大。但是，关于这些多层片实际释放过程所公开的数据表明，在大多数实际例子中溶胀效应不足以维持初始的释放速率。另一方面，如果溶胀基质配制成使其在水性基质中极大程度地溶胀，则片剂的粘合性不够几乎是必然的：它会崩解，从而导致“剂量大量释放”，即剩余的活性物质的突然释放。

在非多层片的给药形式，持续扩大基质与液体释放介质的接触面以控制释放速率的设计原理已被以不同的方式实现。WO94/0747描述(至少是基本上描述)了在几个部位厚度不同、由在液体介质中会侵蚀的材料组成的被膜；该被膜是为用常规包衣或膜包衣方法制备的、属于包衣的固体药物类型(包衣片或胶囊)的装置而设计的。在活性物质释放时，被膜侵蚀；此过程先在被膜的最薄部位终止，它以连续的或非连续的方式进行：被膜的表面膨胀减少，而芯核与释放介质的接触面积增加。

WO 94/0747描述了包有包衣的片剂，但并未揭示可能选择性产生的包衣的厚度梯度，这是利用边界扩大效应所需要的。常规的包衣方法(如制备方法所述)不可避免地会因某些芯核形状而导致厚度轻度不均匀。例如，片子或胶囊包衣时，不能防止边缘和曲率半径小的部位膜的厚度低于平均值。在实施例1和4中，常规包衣方法甚至无例外地形成厚度不均匀。此外，不能预期这些包衣方法(提到流化床和包衣锅方法)可进行到这样的程度，即能以选择性方式形成芯核连续表面扩大所需的可侵蚀被膜的厚度梯度。

由于缺乏合适的制备这些带厚度梯度的可侵蚀包衣的剂型的方法，需要不再是基于包括芯核和包衣的设计原理的其他解决方法。

德国专利申请P 43 41 442.7早已教导(虽然主要参见附图)，得出上述效应的厚度梯度也可通过将剂型安排成大致平行的各层而实现；但关于优选实施方案，并未指明例如复合挤压制品或粘合在一起的几层加压片的形式。如果用压制片作为含活性物质的基质或可侵蚀的赋形剂层，除了在这些层本身不能互相粘合时应当用促进粘合的辅剂这一之外，关于制备工艺并无有用的指示，即例如象多层片那样的情况，应当用何种合适的制备方法或装置设计以使压制片有效地结合或连接以形成给药剂型。