[发明专利]新型胶原制剂

说明书

本发明背景

发明领域

本发明涉及新型胶原/细胞毒性药物组合物。本文所述组合物与本领域迄今所公开的胶原/细胞毒性药物组合物相比在注射部位具有令人吃惊且出人意料地增加的药物保持能力。

技术状态

许多细胞疾病如肿瘤的治疗涉及细胞毒性药物的使用。这些药物以许多方式发挥其活性，通常影响细胞复制和/或生存所必需的细胞功能。在许多情形(若不是绝大数)中，细胞毒性药物对反常细胞不具有特异性，而是倾向于因与正常细胞相比异常细胞增生更迅速而发挥其有效性。尽管哺乳类宿主体内许多器官非常缓慢地再生细胞，但还存在涉及干细胞迅速增生的其他器官，特别是骨髓。因此，细胞毒性药物不仅能不利地影响缓慢再生的细胞，而且对免疫系统具有特别有害的影响。

一种使细胞毒性药物活性作用于异常细胞的方法由Luck和Brown在美国再颁布专利号RE 33,375中说明，该文献公开了通过将分散在生理上可接受的蛋白基质如胶原中的细胞毒性药物引入固态细胞生长中或现存或除去的固态细胞生长区域中来治疗涉及异常固态细胞生长的细胞疾病。该专利公开其中所述方法提供了该药物对固态细胞生长的增加有效性，同时降低对远离引入部位的细胞的细胞毒性作用。该专利的公开内容全部引入本文供参考。

尽管对固态细胞生长有效，但由Luck和Brown制备的生理上可接受的蛋白基质是光学不透明的。若此种制剂呈透明至半透明，则它将在药物上更为美观。

尽管Luck等人的方法具有益处，但进一步降低对远离引入部位的细胞的细胞毒性作用将是特别有利的。此外，还需要制备一种药物上更为美观的组合物。

本发明概要

本发明涉及包含细胞毒性药物的蛋白胶原组合物，其中该组合物不仅与现有技术组合物相比在注射部位具有改进的药物保持能力，而且药物上更为美观。

本发明的蛋白胶原组合物的特征在于具有低于约45℃的单一转变温度。与此相反，现有技术的蛋白组合物或者具有大于45℃的单一转变温度，或者具有两个转变温度，一个为低于约45℃的温度，而第二个为高于45℃的温度。正如在附图中所示，这两个转变温度在差示扫描量热法(DSC)曲线上本身显示为两个独立的峰或显示为一个具有高于或低于45℃的肩峰的峰。

令人惊奇的是，业已发现现有技术蛋白胶原组合物向本发明胶原组合物的转变增加了注射部位的药物保持能力，且提供了药物上美观、光学上半透明的组合物。

因此，在其组合物方面之一中，本发明涉及一种蛋白组合物，其中蛋白组分包含约30％至约100％的胶原，该蛋白组分分散在含水介质中以提供胶原浓度为约5至约100mg/ml且具有有效量可配伍细胞毒性药物的无定形可流动物料，其中所述蛋白组合物中的胶原具有约45℃或45℃以下的单一转变温度。

在其组合物方面的另一个中，本发明涉及一种光学上半透明的含水胶原组合物，它包含一种蛋白物质和有效量的可配伍细胞毒性药物，其中蛋白组分包含约30％至约100％胶原，所述蛋白物质以约5至约75mg/ml的浓度分散于含水介质中以提供无定形可流动物料，从而使所述胶原组合物冷却至约10℃或10℃以下时变为光学上半透明。

在其方法方面之一中，本发明涉及一种治疗肿瘤损伤或周围组织的方法，该方法包括在该损伤或该损伤周围的组织部位引入能稳定放置的蛋白组合物，该组合物包括以无定形可流动物料分散于含水介质中的胶原，该可流动物料包括足够浓度的均匀分散于其中的可配伍细胞毒性药物，从而使所述胶原具有约45℃或45℃以下的单一转变点，这样使所述药物缓慢释放到最接近的环境中，避免在远离引入部位的部位出现显著水平的药物。

附图的简要说明

图1示出了包含6.5wt％胶原的含水组合物在30℃至70℃的差示扫描量热法(DSC)扫描。该扫描显示出两个胶原转变温度，第一个在约44℃而第二个在约53℃。

图2示出了包含2.2wt％胶原和3.3wt％氟尿嘧啶的含水组合物(贮存于室温)在30℃至70℃的DSC扫描。该扫描显示出该组合物具有两个胶原转变温度，第一个在约42℃而第二个以约45-46℃的肩峰出现。

图3示出了包含2.2wt％胶原和3.3wt％氟尿嘧啶的含水组合物在30℃至70℃的DSC扫描。在配制后，该组合物在冰箱中于约4℃下贮存不少于24小时。从冰箱中取出时，该组合物呈光学半透明且DSC扫描显示出该组合物具有约42.5℃的单一胶原转变温度。