[发明专利]来苏必通二盐酸盐的新晶型和其水合物、制备方法和组合物

说明书

本发明涉及2-〔4-〔4-〔4-(氯代吡唑-1-基)丁基)-1-哌嗪基〕嘧啶二盐酸盐〔来苏必通(Lesopitron)二盐酸盐〕的新晶型，其水合物形式，其制备方法和含有它们的组合物。

本发明涉及具有以下结构式的嘧啶化合物2-〔4-〔4-〔4-(氯代吡唑-1-基)丁基-1-哌嗪基〕嘧啶：通用名为来苏必通，它对中枢神经系统显示药理活性，特别是抗焦虑活性、镇静作用和抗抑郁活性。该化合物还可用于治疗运动障碍、帕金森病和毒品诱发的精神混乱，用于治疗认知功能、抑制戒断症状、呕吐和与胃分泌相关的问题。

在专利EP382637B1、EP429360B1、EP49758A1和FR9314102中描述了该化合物的合成和其治疗特性的说明。

来苏必通二盐酸盐的特别重要性在于它使得来苏必通便于配制成例如口服片剂。因此需要纯的结晶形式的来苏必通二盐酸盐，以达到药物的要求和规格。专利EP382637B1描述了一种制备来苏必通二盐酸盐的方法。

从药物应用角度来看，起码获得一种来苏必通的单一结晶形式是很重要的，这样在制造、储存和配制过程中不会偏离对纯药品所要求的规格。在来苏必通二盐酸盐的制备过程中发现所述样品不符合其红外光谱的独特标准。经仔细研究后令人意外地发现，相应的差距与杂质无关，而与多晶形态现象有关。本发明人发现根据来苏必通二盐酸盐样品的结晶条件，可获得不同的结晶形式，发现它们不仅红外光谱不同，而且其X-线衍射图也不同。

附图的简要描述

图1a显示来苏必通二盐酸盐晶型I的红外扩散反射光谱。该图中(a)表示透射百分率，(b)表示波数(cm^-1)。

图1b显示来苏必通二盐酸盐晶型I的X-线粉末衍射光谱，该光谱在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得。

图2a显示来苏必通二盐酸盐的晶型II的红外扩散反射光谱。图中(a)表示透射百分率，(b)有示波数(cm^-1)。

图2b显示来苏必通二盐酸盐的晶型II的X-线粉末衍射光谱，这是在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得的。

图3a显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式I-水合物的红外扩散反射光谱。图中(a)表示透射百分率，(b)为波数(cm^-1)。

图3b显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式I-水合物的X-线粉末衍射光谱，这是在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得的。

图4a显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式II-水合物的红外扩散反射光谱。图中(a)表示透射百分率，(b)为波数(cm^-1)。

图4b显示来苏必通二盐酸盐水合结晶形式II-水合物的X-线粉末衍射光谱，这是在λ＝1.5418处用CuKα辐射源40kV和30mA(西门子D-500仪)获得的。

本发明者发现存在两种来苏必通二盐酸盐晶型，称为晶型I和晶型II。