[发明专利]产生长效局部麻醉的制剂和方法

说明书

发明背景

本发明涉及局部作用的药物尤其是局部麻醉剂给药用的可生物降解的控释制剂，以及增加其效力和持续时间的组合物和方法。

用作全身麻醉剂的化合物通过使人失去知觉来减轻痛感，局部麻醉剂则通过使机体给药的局部区域丧失感觉来起作用。局部麻醉剂的药效机理虽然还不很明确，但通常被认为是基于其干扰神经冲动引发和传递的能力。局部麻醉剂的作用时间与其与神经组织的实际接触时间成正比。所以，能够使药物局限于神经部位的方法或制剂将大大延长麻醉作用。

所有的局部麻醉剂都是有毒性的，即潜在地存在毒性，所以，很重要的是在使用过程中考虑药物的选择、浓度、给药部位和速度，以及其它因素。另一方面，局部麻醉剂必需在原位保持足够长的时间以减轻局部疼痛。

在局部麻醉剂给药领域有几种已知的不同装置与制剂。例如美国专利4,725,442和4,622,219(Haynes)是有关通过声处理法制备的外包磷脂的含甲氧氟烷的微滴，适用于给病人皮内或静脉注射以诱导局部麻醉作用。这类微滴据说在皮内注射时能产生长期的局部麻醉作用，麻醉时间比最长效的常规局部麻醉剂(布比卡因)长得多。

美国专利5,188,837(Domb)是有关一种微悬浮系统，其中含有表面埋有一层磷脂的脂质微球。脂质微球的核心是固体的待释放物质，或者，被分散在某种惰性载体中的待释放物质。待释放物质可以是例如非甾体抗炎化合物，局部麻醉剂，水不溶性化疗剂和甾体。

还有一些已知的可注射的微囊等的其他制剂。例如美国专利5,061,492是有关水溶性药物分散在可生物降解的聚合物基质中的可长时间释药的微囊，聚合物基质由乙醇酸和乳酸的共聚物构成。微囊被制成分散在某种药学上认可的载体中的注射剂。水溶性药物颗粒被保留在保留药物的物质中，该物质分散在分子量5,000至200,000的100/1至50/50的乳酸/乙醇酸共聚物基质中。通过制备以药物和保留药物的物质为水层，以聚合物为油层的油包水乳液，增稠，然后用水代替有机溶剂来制备注射剂。

美国专利4,293,539(Ludwig等)是有关由微生物药物分散于乳酸和乙醇酸共聚物中构成的控释制剂。共聚物由60-95％(重量)乳酸和40-5％(重量)乙醇酸构成，分子量为6,000至35,000。有效量的共聚物制剂通过皮下注射或肌肉注射给药。

W094/05265描述了改进后的可生物降解的控释系统，由加有局部麻醉剂的聚合物基质构成，可延长局部麻醉剂的给药时间。这种装置的选择以其降解特性为基础：在以两周为宜的时间内以一种线性的、可控的方式释放局部麻醉剂，同时在体内降解，半衰期少于6个月，以2周为宜，这是为了避免局部炎症。公开内容指出：可在加有局部麻醉剂的聚合物中加入抗炎药以减少使用胶囊包衣从而使药物更好地到达其作用部位。被认为有用的抗炎药物有通常口服或注射给药的地塞米松、可的松、强的松等甾体及其它。

已报道了几种非糖皮质激素可延长局部麻醉剂的作用。速释型肾上腺素是一项已知技术，可通过诱导注射部位邻近处的血管收缩来略微延长速释局部麻醉剂的作用时间。但是，速释的肾上腺素提供的药效延长在高度血管化的组织中最多约近1小时。该方法还因为长时间阻碍血液流向局部组织而有造成坏疽的危险而受到严格限制。葡聚糖和碱化剂也被建议作为使局部麻醉长效的物质，但此前已被报道对此目的无效(Bonica等，1990，“Regional Analgesia With LocalAnesthetics”THE MANAGEMENT OF PAIN，第2版，卷II，Lea&Febieer出版，第94章，第1890-1892页)。